נתונים נוספים
אבחנה
דיסטרופיה של שרירי העין והלוע (OPMD), מאופיינת בפטוזיס (צניחת העפעף) ודיספגיה (הפרעת בליעה) עקב פגיעה ספיציפית בשרירי העפעפיים והלוע. הגיל הממוצע להופעת פטוזיס הוא בדרך כלל 48 שנים ושל דיספגיה 50 שנים. לכן, יש לחשוד ב-OPMD בקרב אנשים שגילם סביב לממוצע של 48 וסובלים משני הסימנים יחד: פטוזיס, שכולל פיסורה אנכית בעפעף שאורכה פחות מ-8 מילימטר במנוחה, או היסטוריה רפואית הכוללת ניתוח לתיקון פטוזיס; ודיספגיה המתבטאת בזמן בליעה ארוך (יותר מ-7 שניות לבליעת 80 מ"ל של מים קרים כקרח).
חולשה בשרירים הקרובים למרכז הגוף (שרירים פרוקסימליים) ובייחוד חולשה של חגורת האגן וחגורת הכתפיים, עשויה להופיע בשלב מאוחר יותר של המחלה, בדרך כלל חמש עד עשר שנים לאחר תחילת הפטוזיס. כחלק מהאבחון מבוצעת גם בדיקת MRI של שרירי הגוף כולו. חדירה של רקמת שומן לשרירי הלשון, הסוליה (החלק האחורי של השוק) ושרירי האדוקטור בירך, היא ממצא המרמז במיוחד על OPMD.
האבחנה הסופית מבוססת על הממצאים המעידים שתוארו יחד עם תוצאות בדיקה גנטית מוקלולרית. בחולים המציגים את הסימנים המעידים תבוצע בדרך כלל בדיקה ממוקדת לגן PABPN1 ואילו חולים אחרים מאובחנים באפיון גנומי מקיף (CGP). גן PABPN1 מקודד לחלבון נפוץ בגרעין התא, לו תפקיד חשוב בייצור של רנ"א שליח מתוך דנ"א. רנ"א שליח הוא המולקולה שמתורגמת בסופו של דבר לחלבון חדש. הקוד הגנטי במולקולות רנ"א שליח מסתיים ברצף של נוקלאוטידים (אבני הבניין של הדנ"א והרנ"א) מסוג אדנין (A) המכונה זנב פוליאדנין.
החלבון המיוצר לפי הקוד שבגן PABPN1 שולט באורך זנב הפוליאדנין וחיוני להרכבתו באופן יעיל. באזור האקסון הראשון של גן PABPN1, אזור המקודד לחלק מהחלבון הסופי, ישנו רצף של שלושה נוקלאוטידים שחוזר על עצמו מספר פעמים (trinucleotide repeat) ומקודד לחומצה האמינית אלנין (רצף GCN). במצב התקין חוזר על עצמו רצף זה עשר פעמים. בקרב כ-90% מהחולים ב-OPMD מזוהה באחד מהעותקים של גן PABPN1 הרחבה של המקטע בו חוזר הרצף GCN, כך שבמקום שש פעמים הוא חוזר על עצמו 11 עד 18 פעמים.
בקרב כ-10% מהחולים ישנה הרחבה של המקטע בו חוזר הרצף GCN בשני העותקים של הגן. מתוך חולים אלו, חלק הם הומוזיגוטים למוטציה מחוללת המחלה, כלומר שהרצף GCN חוזר על עצמו אותו מספר פעמים בשני העותקים. אחרים הם הטרוזיגוטים מורכבים, מצב בו כל אחד מהעותקים של הגן נושא מוטציה שונה, כלומר מספר החזרות על רצף GCN מורחב בשני העותקים אך במידה שונה.
החדירות של מחלת OPMD, כלומר האחוז מתוך נשאי המוטציה בגן שיסבלו מהמחלה, משתנה בהתאם לגודל ההרחבה בגן (כמה פעמים חוזר על עצמו רצף GCN), כמות העותקים של הגן שנפגעו והגיל. לפי מחקר שבוצע בקרב חולים הטרוזיגוטים לוריאנט [13]GCN, כלומר עם מוטציה הכוללת 13 חזרות על מקטע GCN באחד העותקים של גן PABPN1, חדירות המחלה הינה: 1% עד גיל 40, 6% בגילאים 49-40, 31% בגילאים 59-50, 63% בגילאים 69-60 ו-99% מעל גיל 69. חולים מתחת לגיל 30 הסובלים מ-OPMD נושאים בדרך כלל מוטציות עם הרחבה גדולה יחסית ובה חזרות רבות על GCN או שהם סובלים משני עותקים של וריאנט מחולל מחלה (הומוזיגוטים או הטרוזיגוטים מורכבים).
טיפול בשוטף
תחילה יש לבצע הערכה של חומרת המחלה. ההערכה תכלול: בדיקה נוירו-מוסקולרית (עצב-שריר) בידי נוירולוג, שמטרתה להעריך את התקדמות המחלה הכוללת, נוכחות (וחומרה) של חולשה בשרירים הפרוקסימליים וכל ממצא נוירולוגי אחר; הפנייה למרפאה נוירו-מוסקולרית (פיזיותרפיה, ריפוי בעיסוק או מומחה בשיקום) על מנת להעריך את היכולות המוטוריות הגסות והעדינות, ההליכה, ambulation (יכולת ההליכה העצמאית), הערכת הצורך במכשירים אדפטיביים (כמו אביזרי עזר להליכה), טיפולי פזיותרפיה וריפוי בעיסוק וכן השפעה רגשית של המחלה; בחלק מהחולים יש צורך בהפנייה לפסיכולוג; בדיקת עיניים מלאה הכוללת ניקוד BCVA להערכת מצב הראייה, קביעה האם יש פטוזיס, מהי חומרתו ומה טווח התנועה החוץ-עיני. ניתוח הוא אפשרות במצב של פטוזיס חמור הפוגע בראייה; בדיקת תפקודי ריאות ו-CT חזה, אותן חשוב לבצע גם במטופלים אסימפטומטים על מנת שיהוו בסיס להשוואה בהמשך; למי שסובלים מנחירות רמות, כאבי ראש בבוקר, ישנוניות וסימנים מעידים נוספים תבוצע בדיקת פוליסומנוגרפיה לילית (Nocturnal Polysomnography). במהלך בדיקה זו מנטרים מדדים שונים במהלך השינה בהם פעילות המוח והלב, פעילות הריאות, דפוסי הנשימה ועוד; הערכת בליעה על ידי רופא אף-אוזן-גרון או קלינאי תקשורת, במסגרתה תיבחן היסטוריית קשיי הבליעה, מצב תזונתי ודיאטה, תבוצע ה-"drink test" שהינה בדיקה אוניברסלית הבוחנת האם לנבדק לוקח יותר מ-7 דקות לשתות 80 מ"ל מים קרים כקרח וכן יבוצעו בדיקות VESS או VFSS, שנועדו להעריך ליקוי בתפקוד של הסוגר העליון של הוושט; הערכה של עייפות וכאב, ייעוץ גנטי להכוונת הטיפול ובדיקת הסיכון לבני משפחה וכן בחינת מעגלי התמיכה הקיימים בקהילה, ברשת ודרך שירותי הרווחה.
לאחר הערכה מקיפה, ניתן לטפל בביטויי המחלה. הטיפול בפטוזיס, יכלול ניתוח כאשר המצב מפריע לראייה או נראה כגורם לכאבי צוואר המשניים לכיפוף קבוע של חלקו האחורי. שני סוגי ניתוח העפעפיים המשמשים לתיקון פטוזיס הם - כריתה של ה-levator palpebrae aponeurosis ו-frontal suspension of the eyelids. הכריתה היא פשוטה אך לרוב יש לחזור עליה פעם או פעמיים. frontal suspension of the eyelids זהו ניתוח במהלכו משתמשים ברקמת מעטפת שריר (פאסיה) כחוט המתחבר לשריר הקדמי בעין (frontalis muscle) השמור יחסית בחולים בדרך כלל. הניתוח נעשה בהרדמה כללית אך היתרון שלו הינו שהוא מהווה פתרון קבוע.
על מנת להתמודד עם הדיספגיה יש לחתוך את האוכל לפיסות קטנות. על אף שלא בוצע ניסוי מבוקר, שוקלים התערבות ניתוחית כאשר יש פגיעה משמעותית באיכות החיים. ניתוח אפשרי הוא מיוטומיה של הלוע במהלכה מבצעים חיתוך של השריר העליון בושט ובכך מאפשרים הרפיה קלה יותר של השריר ובליעה טובה יותר של מזון דרך הסוגר העליון של הוושט. הניתוח מבוצע בקלות בגישת ניתוח פתוח ומשפר את הסימפטומים ברוב המקרים. אולם, בחלק גדול מהחולים עם דיספגיה מתקדמת היא תחזור לאחר כמה שנים. גישה אנדוסקופית מהווה אלטרנטיבה כיום לניתוח הפתוח. חלופה נוספת היא cricopharyngeal dilation, שהינה פעולה למתיחת השריר העליון של הושט והחזרה על פעולה זו היא יעילה, בטוחה ומעניקה פתרון ארוך-טווח לדיספגיה בחולי OPMD.
בנסיבות חברתיות הכוללות אכילה, אם חולה ב-OPMD בוחר לאכול עליו לבחור מזונות שקל לבלוע. חולים עם חולשה בשרירי הגפיים יכולים להיעזר בפיזיותרפיה וריפוי בעיסוק. מקלות הליכה או הליכונים עשויים להיות נחוצים במטופלים עם קשיי הליכה כדי למנוע נפילות. במקרים חמורים של OPMD עם חולשת שרירים מתקדמת בגפיים התחתונות, חולים עשויים להזדקק לכיסא גלגלים. על מנת להתמודד עם מקרים של פגיעה קוגנטיבית ניתן לערוך אבחון נוירופסיכולוגי.
הסיבוכים העיקריים של OPMD הם דלקת ריאות תשניקית (aspiration pneumonia), ירידה במשקל ונסיגה חברתית, בשל חנק תכוף בעת אכילה. פעולות מנע חשובות להפחתת סיכונים אלו הן: חיסון שנתי לשפעת בקרב חולים בגיל מבוגר, פנייה מיידית לייעוץ רפואי במקרה של שיעולים פרודוקטיבים (עם ליחה או כיח) עקב החשש מהתפתחות מורסות ריאתיות והוספת תוספי תזונה כאשר ישנה ירידה משמעותית במשקל. אין התווית נגד (מניעה) להרדמה כללית בחולי OPMD, עם כי הם עשויים להגיב אחרת לחומרי הרדמה מסוימים.
תוצאות מחקרים קליניים מהשנים האחרונות:
מחקר קליני שלב I/IIa שבוצע על ידי Assistance publique - Hôpitaux de Paris בדק השתלה עצמית של מיובלסטים (autologous myoblast transplantation) לאחר מיוטומיה של הלוע ב-12 מטופלים עם אבחנה קלינית של OPMD שאושרה בבדיקה גנטית. חציון כמות המיובלסטיים שהוזרקו לכל חולה היה 178 מיליון. בשנת 2014 החוקרים דיווחו על בטיחות וסבילות הטיפול בכל 12 המטופלים בפרק זמן של שנתיים, ללא תגובות שליליות (adverse effects). במהלך המחקר, הם צפו בשיפור באיכות החיים בכל 12 המטופלים, ללא הידרדרות פונקציונלית בבליעה בקרב 10 מהם. מסקנת החוקרים הייתה שתוצאותיהם תומכות בהיפותזה לפיה הזרקה מקומית של מיובלסטיים עצמיים אל שרירי הושט היא בטוחה ויעילה לחולי OPMD.
בשת 2016 פרסמה חברת BioBlast Pharma הישראלית את תוצאות הבטיחות והיעילות של התרופה Cabaletta (שהרכבה trehalose 9% solution) שניתנה בגישה תוך וורידית. התוצאות פורסמו לאחר 24 שבועות של ניסוי קליני שלב 2, תווית פתוחה, בהשתתפות 25 חולים. החברה דיווחה על 35.3% שיפור ב-"drink test" ומדדים נוספים. עם זאת הניסוי הופסק בשל היעדר מימון.
סיכון גנטי לבני משפחה
מחלת OPMD עוברת בתורשה אוטוזומלית דומיננטית. הסיכון לבני המשפחה תלוי בשאלה האם המחלה נגרמה מהרחבת המקטע בו חוזר על עצמו הרצף GCN (ל-11 עד 18 חזרות) באחד העותקים של גן PABPN1 (הטרוזיגוט) או בשני העותקים (הומוזיגוט, או הטרוזיגוט מורכב). לרוב החולים ההטרוזיגוטים יש הורה חולה. בדיקה גנטית מולקולרית מבוצעת להורים של חולה, ללא קשר להיסטוריה המשפחתית, על מנת לבחון את מצבם הגנטי ולאפשר ייעוץ לגבי הישנות המחלה בבני משפחה אחרים.
יש לשים לב, כי יתכן שהורה שהוא הטרוזיגוט להרחבה הכוללת 11 חזרות בלבד ([GCN[11) לא זוהה כלל בעבר וסבל רק מביטוי קל של OPMD. אם לא זוהתה באף אחד מההורים הרחבה של המקטע בו רצף GCN חוזר על עצמו בגן PABPN1, ישנן שתי אפשרויות: המוטציה נוצרה לראשונה בחולה (דה נובו) או שלפחות לאחד ההורים יש פסיפס גנטי (בתאי המין בלבד או בתאי המין וביתר תאי הגוף) הכולל וריאנט זה. לרוב לחולים הטרוזיגוטים יהיה הורה חולה, אך יתכן כי ניסיון לזהות היסטוריה משפחתית זו יכשל בשל מוות מוקדם של ההורה או התחלה מאוחרת של תסמיני המחלה. לכן, אין לשלול היסטוריה משפחתית אלא באמצעות בדיקה גנטית מולקולרית של ההורים.
לילדים של הורה בריא והורה חולה OPMD שהינו הטרוזיגוטי למוטציה (הרחבה בעותק אחד של גן PABPN1), יש סיכוי של 50% לחלות ב-OPMD. עבור הורים ששניהם הטרוזיגוטים למוטציה 25% מהילדים ישאו את המוטציה בשני העותקים של גן PABPN1 שלהם, 50% יקבלו עותק אחד של הוריאנט עם ההרחבה ו-25% יקבלו שני עותקים תקינים. בחולים בי-אללים (הרחבה של רצף GCN בשני עותקי הגן) לרוב שני ההורים יהיו הטרוזיגוטים ובמיעוט המקרים אחד ההורים יכול להיות בעצמו בי-אללי.
כאשר לאחד ההורים ישנם שני עותקים של הוריאנט מחולל המחלה של PABPN1, גם אם ההורה השני בריא, כל הילדים ירשו עותק לא תקין. אם בבדיקה גנטית של תאי הדם הלבנים של ההורים של חולה לא ניתן לזהות הרחבה של רצף GCN בגן PABPN1 יש עדיין סיכון של כ-1% להישנות המחלה בילדים האחרים, בשל האפשרות של מוזאיקה (פסיפס גנטי) בתאי המין הכולל וריאנט זה. הסיכוי שלבן או בת הזוג של חולה OPMD יש גם הרחבה של רצף GCN בגן PABPN1 בתצורה הטרוזיגוטית (עותק אחד) הומוזיגוטית או בי-אללית (בשני העותקים) גבוה יותר בקרב יהודי בוכרה המתגוררים בישראל.
