נתונים נוספים
אבחנה
יש לחשוד במחלת OHD-21 בכל אחד מארבעת המצבים הבאים: נקבות עם ויריליזציה (התפתחות מאפיינים מיניים משניים זכריים) בלידה, או שמפתחות ויריליזציה לאחר הלידה, או שיש להן התבגרות מינית מוקדמת או גיל אדרנרכה (הופעת שיעור מיני) מוקדם. הויריליזציה משפיעה על ההתבגרות, הגדילה (קומה גבוהה בשלב מוקדם) וכן משפיעה על איברי הרבייה, העור והשיער; זכרים עם הזדכרות (masculinization) בילדות, הכוללת למשל גיל אדרנרכה מוקדם; כל תינוק עם משבר איבוד מלח בארבעת השבועות הראשונים לחייו. איבוד מלח לא מטופל או שאינו בשליטה עשוי להתבטא ברמות נתרן, כלוריד ופחמן דו-חמצני כולל נמוכות בסרום, לצד ריכוז גבוהה בסרום של אשלגן וריכוז חריג של נתרן בשתן; וכן תינוקות עם רמות גבוהות של 17 הידרוקסי-פרוגסטרון שזוהו בבדיקת סקר ילודים.
קיומה של המחלה נבדק בכל ילוד במדינת ישראל במסגרת בדיקות סקר ילודים. הבדיקות מתבצעות בבית החולים בתהליך דיגום דם היילוד, מיד לאחר הלידה. לצורך הבדיקה לוקחים ארבע טיפות דם מעקב הרגל של הילוד ושולחים אותן לבחינה במעבדה המרכזית של משרד הבריאות. בבדיקה נמדדות הרמות של 17 אלפא-הידרוקסי-פרוגסטרון בסרום הדם, הורמון המצוי במסלול היצירה של קורטיזול ומהווה את הסובסטרט של האנזים הידרוקסילאז 21 (כלומר 17 אלפא-הידרוקסי-פרוגסטרון זוהי המולקולה עליה האנזים פועל).
בדיקות סקר ילודים משרתות בעיקר שתי מטרות: לאתר תינוקות, בעיקר זכרים, עם הצורה ה-classic של המחלה, אשר נמצאים בסיכון למשבר איבוד מלח מסכן חיים וכן לזרז את האבחון של תינוקות נקבות עם איברי מין לא מוגדרים (ambiguous genitalia). הבדיקות מגלות לעתים רחוקות חולים הסובלים מהתצורה ה-non-classic של המחלה. לעתים כאשר התוצאות גבוליות, מומלץ לחזור על הבדיקה. על מנת להפחית את שיעור ה- false-positive בתוכניות מסוימות של בדיקות סקר בעולם בודקים רמות של הורמונים שונים כמו קורטיזול ו-deoxycortisol-21 כבדיקה שנייה במקרה של תוצאה חיובית בבדיקה הראשונה.
חשוב לשים לב כי בבדיקות דם שנלקחו ב-24 השעות הראשונות לאחר הלידה וכן בבדיקות שנלקחו מתינוקות במשקל לידה נמוך או מפגים, עלולות להתקבל תוצאות שהן false-positive. לכן, בוחנים את התוצאות כשהן מנורמלות למשקל וגיל לידה וכך מחליטים האם התוצאה שהתקבלה אכן חיובית. ביילודים המקבלים דקסתמתזון עבור מצבים רפואיים לא קשורים עלולות להתקבל תוצאות שהן false-negative.
אבחנה סופית של מחלת OHD-21 הגורמת להיפרפלזיה מולדת של בלוטות יותרת הכליה (CAH) בילוד, מתבססת על מספר ממצאים מעבדתיים. הראשון, הינו רמות גבוהות של 17 הידרוקסי-פרוגסטרון בסרום הדם. כמו כן, נמדדות רמות גבוהות של אנדרוגנים אדרנליים (שמקורם בבלוטות יותרת הכליה) כמו אנדרוסטנדיון, -deoxycortisol21 ופרוגסטרון המופיעות בחולות וחולים כאחד. זאת, לצד רמות גבוהות של טסטוסטרון וקודמנים לאנדרוגנים אדרנליים (adrenal androgen precursors) בחולים זכרים לפני גיל ההתבגרות ובחולות.
בחולים הסובלים מ-OHD CAH-21classic שכוללת איבוד מלח, ניתן לזהות גם רמה גבוהה של פעילות רנין בפלזמה (PRA) וריכוז נמוך במיוחד של אלדוסטרון ביחס לרמות פעילות הרנין בפלזמה. יחס אלדוסטרון ל-PRA נמוך משמש לאבחנה בין OHD CAH-21classic שכוללת איבוד מלח לויריליזציה פשוטה.
האבחנה הסופית כוללת גם זיהוי של שני עותקי וריאנט מחולל מחלה בגן CYP21A2, שכן המחלה מורשת בצורה אוטוזומלית רצסיבית (דרושים שני עותקים של וריאנטים מחוללי מחלה על מנת לחלות). ב-80-70 אחוז מהחולים הווריאנטים מזוהים על ידי ריצוף DNA וב-30-20 אחוז על ידי בדיקה גנטית ממוקדת לזיהוי חוסרים או הכפלות (deletion/duplication analysis) בגן CYP21A2. לכן, בדרך כלל מתחילים באנליזת ריצוף DNA ואם לא נמצא וריאנט מחולל מחלה, או שנמצא רק וריאנט אחד, ממשיכים לבדיקה גנטית ממוקדת לזיהוי חוסרים או הכפלות. בדיקות אפשריות נוספות לאבחון הן פאנל רב-גני וכן בדיקות מקיפות יותר כמו ריצוף כלל אקסומי (WES), ריצוף כלל גנומי (WGS) וריצוף מיטוכונדריאלי. בדיקות מקיפות מבוצעות במקרים בהם ישנם מאפיינים קליניים של OHD-21, אך בדיקות ממוקדות שבוצעו באופן סידרתי כשלו באישור האבחנה.
אבחון OHD CAH-21 non-classic (דרגת החומרה הקלה יותר) עשוי להתרחש בשלבים מאוחרים יותר בחיים והוא מבוסס על תוצאה של אחת משתי בדיקות מעבדה. אחת הבדיקות האפשריות לאבחון היא 60-minute ACTH stimulation test שבמהלכה מזריקים לווריד הנבדק ACTH (הורמון אדרנוקורטיקוטרופי) סינטטי. בודקים את רמת הבסיס של 17 הידרוקסי-פרוגסטרון לפני ההזרקה ו-60 דקות לאחר ההזרקה. בדיקה אפשרית אחרת היא מדידה יחידה של רמת ה-17 הידרוקסי-פרוגסטרון שמבוצעת בשעת בוקר מוקדמת. יש לשים לב כי בדיקה זו בודקת את רמת הבסיס של 17 הידרוקסי-פרוגסטרון ולא בכל החולים תזוהה רמת בסיס גבוהה מהטווח התקין. הטווח התקין של 17 הידרוקסי-פרוגסטרון נקבע בהתאם לגיל, מין ובמקרה של נשים גם לפני השלב במחזור החודשי.
טיפול בשוטף
על מנת להעניק טיפול לחולה המאובחן עם 21-OHD CAH יש לבצע תחילה מספר הערכות לבחינת חומרת המחלה. ראשית, יש להעריך את מצב איבוד המלח באמצעות בדיקת פעילות רנין בפלזמה (PRA) ורמות אלקטרוליטים בסרום הדם. שנית, יש לבצע אבחנה בין צורת ה- classic (החמורה יותר) של המחלה וצורת ה- non-classic (החמורה פחות). אבחנה זו נעשית באמצעות רמות הבסיס של 17 הידרוקסי-פרוגסטרון, אנדרוסטנדיון, קורטיזול ואלדוסטרון, לצד ACTH stimulation test. בשלב הבא, עבור חולות, מעריכים את מידת הויריליזציה הטרום-לידתית, באמצעות בדיקה פיזיקלית זהירה של איברי המין החיצוניים ופתחיהם. כמו כן, לאותן חולות מבוצע צילום נרתיק (Vaginogram) להערכת האנטומיה של השופכה והנרתיק. לבסוף, מבצעים הערכה של הויריליזציה הבתר-לידתית בחולים וחולות כאחד, על ידי הערכת גיל העצמות ובדיקת הרמות של אנדרוגנים אדרנליים בסרום. בדרך כלל, ממליצים לחולים עם אבחנה חדשה על ייעוץ גנטי.
קווים מנחים לטיפול בביטויי מחלת ההיפרפלזיה המולדת של בלוטות יותרת הכליה (CAH) כתוצאה מחסר של אנזים 21 הידרוקסילאז (OHD-21), התפרסמו בידי ה- Endocrine Society בשנת 2010. חשוב תחילה להגיע במהירות האפשרית לאבחנה סופית ותחילת טיפול, על מנת לבלום את ההשפעות של חסר בקורטיזול וחסר במינרלוקורטיקואידים, אם קיים. אבחנה וטיפול יעיל ב-21-OHD CAH מושגים על ידי צוות רב-מקצועי הכולל אנדוקרינולוג ילדים, אורולוג/כירורג ילדים, גנטיקאי קליני ופסיכולוג.
הטיפול בביטויי המחלה בדרגתה החמורה (OHD CAH-21classic) כולל טיפול בגלוקוקורטיקואידים (Glucocorticosteroids) להחלפת הסטרואידים המצויים בחסר בקרב החולים ולהורדת רמות הורמוני המין האדרנליים המצויים בעודף והגלוקוקורטיקואידים המצויים בעודף. טיפול זה נועד למנוע ויריליזציה, להביא לגדילה אופטימלית ולהגביר פוריות. הידרוקורטיזון בטבליות הוא הטיפול המועדף בילדים גדלים וההמלצה היא שלא לנטול אותו כתרחיף לשתייה. ככלל הידרוקורטיזון הוא הטיפול המקובל להחלפת גלוקוקורטיקואידים והוא ניתן לחולים בדרך כלל בשתיים או שלוש מנות יומיות.
בעת הטיפול בגלוקוקורטיקואידים בילדים יש למצוא את האיזון בין דיכוי מספק של הפרשת הורמונים אנדרוגנים (הגורמים למאפייני מין משניים זכריים) מבלוטות יותרת הכליה ובין תסמונת קושינג הנגרמת משימוש כרוני בגלוקוקורטיקואידים (iatrogenic Cushing's syndrome). איזון זה דרוש על מנת להבטיח קצב גדילה תקין וצמיחת עצמות תקינה. טיפול יתר בגלוקוקורטיקואידים עשוי לגרום למאפיינים קליניים התואמים תסמונת קושינג וזה קורה לעתים קרובות כאשר רמות ה-17 הידרוקסי-פרוגסטרון בסרום של החולה יורדות לטווח הנורמה עבור גילו. יש לשים לב כי הטווח המקובל של 17 הידרוקסי-פרוגסטרון בחולים גבוה מהנורמלי, בהינתן שרמות האנדרוגנים בגופם נשמרות בטווח המתאים למינם ולשלב ההתבגרות המינית שלהם.
חולים עם OHD CAH-21classic זקוקים לטיפול בגלוקוקורטיקואידים לאורך כל החיים ולכן לאחר השלמת הגדילה ניתן להשתמש בגלוקוקורטיקואידים חזקים (פוטנטיים) יותר, שקודם לכן היו עלולים לדכא את הגדילה. דוגמאות לגלוקוקורטיקואידים כאלו הן: פרדניזון ודקסמתזון.
בעתות לחץ (עקב ניתוח, מחלת חום, שוק או טראומה חמורה) כל החולים ב-21-OHD CAH זקוקים לכמויות מוגדלות של גלוקוקורטיקואידים. בדרך כלל, פי שניים עד שלושה מהמינון הרגיל. הטיפול מבוצע במתן פומי (דרך הפה) או במתן תוך-שרירי במקרים שהמתן הפומי בלתי-נסבל עבור החולה. על החולים לשאת עמם מידע רפואי על מינון הסטרואידים שעליהם לקבל במצבי חירום. זאת, משום שטיפול כרוני במינונים גבוהים של סטרואידים עלול לגרום לדיכוי של בלוטות יותרת הכליה ולפגיעה ביכולת התגובה הגופנית למצבי חירום.
חולים עם OHD CAH-21classic הכוללת איבוד מלח, זקוקים לטיפול להחלפת מינרלוקורטיקואידים, ביניהם אלדוסטרון והורמונים נוספים האחראים על וויסות משק המלחים בגוף ונוצרים בבלוטות יותרת הכליה. הטיפול מתבצע באמצעות "פלורינף" (α-fludrohydrocortisone9) במתן פומי ונתרן כלוריד כתוסף לפורמולה או מזון. טיפול זה יש להעניק לכל החולים ב-OHD CAH-21classic מרגע הלידה ולאורך תקופת הינקות המוקדמת. אחר כך, יתכן שלא יהיה עוד צורך בתוסף תזונה של נתרן כלוריד ובדומה יתכן שרמות המינרלוקורטיקואידים הדרושים מדי יום ירדו עם הגיל.
ניתוחים לתיקון או יצירת איברי מין נשיים (feminizing genitoplasty) מומלצים במקרים מסוימים. על פי קווים מנחים של ה- Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Societyוה- European Society for Paediatric Endocrinology משנת 2006, יש לשקול ניתוח רק במקרים של ויריליזציה חמורה (דרגות שלוש עד חמש בסקאלת פראדר) ואם מתאפשר, לבצעו בד בבד עם תיקון הסינוס האורוגניטלי (מצב בו מערכת השתן והנרתיק נפתחים לערוץ משותף). תפקוד אורגזמי ותחושת זקפה עלולים להיפגע מניתוח דגדגן, אשר מכיל מערכת מורכבת של רקמות זקפה (erectile tissues, כלומר רקמות ספוגיות המתקשחות בעת גירוי מיני) ועצבים. לכן ההליך הניתוחי חייב להיות מותאם לאנטומיית החולה ולשמר את תפקוד רקמות הזקפה והעצבים של הדגדגן. הדגש צריך להיות על תוצאה פונקציונלית ולא על מראה בלבד.
על פי הקווים המנחים של ה- Endocrine Society משנת 2010, יש לשקול ניתוח לשחזור הדגדגן והאזור שבין פי הטבעת והפות (Clitoral and perineal reconstruction) בינקות. את הניתוח צריך לבצע מנתח מנוסה במרכז רפואי בו מצויים גם אנדוקרינולוג ילדים מנוסה, אנשי מקצוע בתחום בריאות הנפש ושירותי עבודה סוציאלית. אומנם אין ניסוי מבוקר הקצאה אקראית שהראה את הגיל או השיטה המיטביים לביצוע ניתוח feminizing genitoplasty, אך ההמלצה היא על הליכי neurovascular-sparing clitoroplasty ווגינופלסטיקה באמצעות urogenital mobilization מלאה או חלקית. וגינופלסטיקה מבוצעת בעת הצורך בגיל ההתבגרות שכן הרחבות חוזרות של הנרתיק חיוניות על מנת לשמור על נרתיק מתפקד.
בהתבגרות מינית מוקדמת אשר עשויה להתרחש בקרב החולים, מטפלים באמצעות הורמון משחרר הורמונים LHRH (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone) שמיוצר באופן סינתטי (אנלוגי). בקרב החולים הזכרים עלולים להתפתח גידולים שפירים באשכים הנקראים testicular adrenal rest tumors, בעת הגברת הטיפול בגלוקוקורטיקואידים גידולים אלו עשויים להגיב בירידה בגודל ושיפור תפקוד האשכים. ניתוח של הגידולים ללא הוצאת האשכים (Testis-sparing surgery) נשקל כאשר הטיפול התרופתי נכשל, אך התוצאות שתועדו עד היום לא היו חיוביות, יתכן שבשל יצירת חסימות ארוכות-טווח בצינוריות האשך. יש לשקול גם שימוש בטכנולוגיות המסייעות בטיפולי פוריות (Assistive reproductive
technologies) להשגת פוריות בחולים עם testicular adrenal rest tumors.
ניתוח לכריתה דו-צדדית של בלוטות יותרת הכליה דווח בחולים הסובלים ממחלת 21-OHD CAH חמורה. חולים אלו היו הומוזיגוטים לווריאנט null, כך שהיו להם שני עותקים של הגן בהם הפגם גורם לאובדן תפקוד מלא. כמו כן, הייתה להם היסטוריה של אי-הצלחת הטיפול בהחלפת הורמונים. יש לשקול ניתוח כזה רק בחולים מסוימים בהם הטיפול התרופתי נכשל. כריתה כזו בוצעה במספר מצומצם של חולים והאינדיקציות היו עקרות, ויריליזציה והשמנת יתר.
חולים בדרגת החומרה הקלה (Non-Classic 21-OHD CAH) לא תמיד דורשים טיפול, רבים מהם אסימפטומטיים לאורך חייהם או שהתסמינים מתפתחים במהלך ההתבגרות המינית, אחריה או לאחר הריון ולידה. תסמיני ההיפראנדרוגניזם (רמות יתר של אנדרוגנים) שדורשים טיפול כוללים: גיל עצמות מתקדם, הופעה מוקדמת של שיער ערווה, התבגרות מינית מוקדמת, קומה גבוהה ועצירה מוקדמת של הגדילה בילדים; עקרות, ציסטות אקנה (אקנה הנוצר מתחת לעור) וקומה נמוכה בנשים וגברים כאחד; שיעור יתר (hirsutism), התקרחות בחזית הראש, שחלות פוליציסטיות ומחזור חודשי חריג בנשים ו- testicular adrenal rest tissue בגברים. יש לשקול את הפסקת הטיפול במטופלים בדרגת חומרה זו אם התסמינים נפתרים. מטופלים בדרגת חומרה זו מטופלים במינונים נמוכים יותר של גלוקוקורטיקואידים.
סיכון גנטי לבני משפחה
תורשת המחלה 21-OHD CAH היא אוטוזומלית רציסיבית, משכך למרבית החולים הורים ששניהם נשאים לוריאנט מחולל המחלה (הטרוזיגוטים). לכ-1% מהחולים הורה נשא בודד וכ-1% חולים כתוצאה ממוטציה חדשה (דה נובו). הטרוזיגוטים הם אסימפטומטיים אך עשויים להיות בעלי רמות 17 הידרוקסי-פרוגסטרון מעט גבוהות מהנורמה ב-ACTH stimulation test. לעתים לאחר שמתגלה חולה מתברר כי אחד מהוריו שלא היה ידוע קודם לכן כחולה הינו חולה בדרגת החומרה הקלה יותר (Non-Classic 21-OHD CAH).
מקובל לבצע בדיקה גנטית מולקולרית של שני ההורים לאחר אבחון של ילד חולה. אם הוריו של חולה שניהם הטרוזיגוטים, לכל אח יש סיכוי של 25% להיות חולה, סיכוי של 50% להיות נשא אסימפטומטי וסיכוי של 25% לא להיות נשא כלל לוריאנט מחולל המחלה. אם אחד ההורים של חולה הטרוזיגוט והאחר הוא חולה, לכל אח יש סיכוי של 50% להיות חולה ו-50% סיכוי להיות נשא (הטרוזיגוט שלו וריאנט אחד מחולל מחלה ואחד תקין).
בשל שיעור הנשאים הגבוה באוכלוסייה לוריאנט בגן CYP21A2, מקובל לבצע בדיקה גנטית מולקולרית גם לבן או בת הזוג של חולה. אם בן או בת הזוג אינם נשאים כלל של הוריאנט יש סיכוי נמוך שילדיהם של הזוג יהיו חולים. אולם אם בן או בת הזוג נשאים, יש לכל ילד סיכוי של 50% להיות חולה.
בעת הייעוץ הגנטי יש לקחת בחשבון כי ישנם וריאנטים מחוללי מחלה שונים בגן CYP21A2 והם משפיעים אחרת זה מזה על ביטויי המחלה. נמצאו מתאמים בין וריאנטים מסוימים ומופעים של המחלה. כך למשל, בעוד וריאנטים מסוימים מאפיינים את המחלה בדרגת החומרה הנמוכה, ווריאנטים אחרים שכיחים יותר בקרב חולים בדרגת החומרה הגבוהה.
