פרטי המחלה Donohue syndrome תסמונת דונוהו

קטגוריה

גנטית

גנים קשורים

INSR

שכיחות מקסימלית

מוערכת כ-1:1,000,000. עד היום אובחנו באמצעות בדיקה גנטית מולקולרית 96 אנשים עם Donohue syndrome או Rabson–Mendenhall syndrome. ישנם כ-10 חולים נוספים בתסמונות אלו שאובחנו על פי התמונה הקלינית של מחלתם, ללא בדיקה גנטית מולקולרית.

ספרות מדעית

קבוצת שייכות

מחלות אנדוקרינולוגיות

תורשה

אוטוזומלית רצסיבית

סימפטומים

תסמונת של תנגודת חמורה לאינסולין הקשורה לגן INSR (בקיצור INSR-SIRS) היא רצף של תסמונות ברמות חומרה שונות, מהחמורה יותר שנקראת תסמונת דונהו לקלה יותר שנקראת Rabson-Mendenhall syndrome (בקיצור RMS). אינסולין הוא הורמון המשוחרר מהלבלב בתנאי שובע ותפקידו המרכזי הוא לווסת את רמות הגלוקוז בגוף. כאשר אינסולין נקשר לקולטן שלו על פני תאי שומן, תאי שריר שלד או תאי שריר לב, הוא גורם להם להכניס גלוקוז. בכך הוא מאפשר לתאים לנצל גלוקוז לאנרגיה או לאחסנו לעת הצורך וכן מוריד את רמות הגלוקוז בדם. הגן INSR כולל את המידע הגנטי ליצירת קולטנים לאינסולין. וריאנט מחולל מחלה בגן INSR שגורם לירידת מספר קולטני האינסולין על תאי הגוף או ליצירת קולטנים שפעילותם פגועה מאוד, פוגם בוויסות הגלוקוז בדם. למעשה, התאים בגוף הופכים רגישים פחות לאינסולין, או במילים אחרות נוצרת תנגודת לאינסולין. תסמונת דונהו מתאפיינת בתנגודת חמורה לאינסולין לצד כשל גדילה, היפוטוניה (מתח שרירים נמוך), עיכוב התפתחותי, תווי פנים אופייניים והגדלת חריגה של איברי גוף. חולים בתסמונת מתים בדרך כלל במהלך השנה הראשונה לחיים, כאשר הסיבות המובילות למוות הן סיבוכים של היפוגליקמיה (רמה נמוכה מדי של סוכר בדם), זיהומים חיידקיים חוזרים וקרדיומיופתיה. הביטוי המרכזי של המחלה במערכת האנדוקרינית (מערכת ההפרשה הפנימית) הוא תנגדות לאינסולין עם היפראינסולינמיה (רמה גבוהה של אינסולין בדם) כבר בלידה. בשל התקלה במנגנון ויסות רמות הגלוקוז בדם, החולים סובלים בעת צום מהיפוגליקמיה ולאחר ארוחה מהיפרגליקמיה (רמה גבוה מדי של גלוקוז בדם). ביטוי נוסף של התסמונת בעקבות השפעתה על המערכת האנדוקרינית הוא הגדלה של איברי המין החיצוניים בזכרים (הפין) ובנקבות (גדילת יתר של שפתי הפות והגדלת הדגדגן). הגדלה של השחלות היא אופיינית. בדיקת אולטרסאונד חושפת בדרך כלל מספר ציסטות פריפריליות בשחלה (שקיקים מלאי נוזל בשולי השחלה), בדומה למה שרואים בתסמונת השחלות הפוליציסטיות (PCOS) שהיא אידיופתית (ללא סיבה ידועה). הציסטות עשויות להיות גדולות מאוד ופגיעות לדימום או תסביב (torsion) ולעתים יש צורך בהסרתן בניתוח. אצל כל החולים רואים פטמות בולטות. כמו כן, דווחו מקרים של תת-פעילות מרכזית של בלוטת התריס. תת-פעילות מרכזית נגרמת מחוסר בהורמונים המופרשים מהמוח ומגרים את ההפרשה מבלוטת התריס. לחולים בתסמונת דונהו ישנו עיכוב בגדילה. המשקל בלידה, אורך והיקף הראש נמצאים מתחת לאחוזון 3, כאשר המשקל ו/או אורך הגוף מושפעים יותר מהיקף הראש. יילודים ממשיכים לסבול מקושי לעלות במשקל ועיכוב חמור בגדילה. המשקל הממוצע בגיל שנה הוא 5-4 ק"ג. לכל החולים רמות פחותות של שומן תת-עורי. בנוסף, התסמונת גורמת לעיכוב התפתחותי ומוגבלות שכלית. רוב התינוקות סובלים מעיכוב התפתחותי כללי ברמה חמורה שכולל פגיעה בדיבור, פגיעה מוטורית (בתנועת השרירים) ומוגבלות שכלית. רוב החולים לא מגיעים לאבני דרך משמעותיות בהתפתחות לפני המוות המוקדם. אצל החולים נצפים גם מתח שרירים נמוך בשלד האקסיאלי (חלק הגוף המורכב מהראש והגו) וניוון שרירים. המחשבה היא שהמוגבלות השכלית היא תוצאה של אפיזודות חוזרות של היפוגליקמיה קשה, כלומר רמות נמוכות מאוד של גלוקוז בדם. תווי הפנים האופייניים של הלוקים בתסמונת כוללים פרופטוזיס (גלגל העין זז קדימה יחסית למיקומו הנורמלי בארובה), קפל עור מתחת לעפעף התחתון (infraorbital fold), אוזניים גדולות הממוקמות נמוך ומסובבות לאחור, עיבוי של האזור האדמדם (vermilion) בשפה העליונה והתחתונה וגדילת יתר של הרקמה בחניכיים. דווחו מקרים של מקרוגלוסיה (לשון מוגדלת), אך היא יכולה להיות תוצאה של טיפול ממושך ב-IGF-1. זיהומים חוזרים שכיחים בקרב החולים בתסמונת דונהו. זיהומים חיידקיים חוזרים הגורמים לדלקת ריאות וזיהום בדרכי השתן הם סיבות נפוצות למוות. זיהומים שנרכשים במוסדות רפואיים עלולים לתרום להופעה של זיהומים חוזרים אצל החולים. לתסמונת דונהו ביטויים קליניים במערכת הכסות, המערכת הכוללת את האיברים שעוטפים את הגוף כמו העור. לכל התינוקות החולים יש כבר בלידה היפרטריכוזיס (תסמונת איש הזאב) שהוא מצב של צמיחת יתר של שיער בכל חלקי הגוף כולל עור הפנים והיפרקרטוזיס שהוא מצב של התפתחות יתר של קרטין בזקיקי השיערות. אקנתוזיס-ניגריקנס, מצב רפואי הגורם לאזורים של עור עבה וכהה היכן שישנם קפלים בגוף, יכול להופיע כבר בלידה או בינקות המוקדמת. הלב והכליות מושפעים גם הם בתסמונת דונהו. קרדיומיופטיה היפרטרופית, גדילת יתר של השריר בדופן חדר שמאל בלב ללא הגדלת שאר הלב, מופיעה ב-30% מהתינוקות והיא גורם מרכזי למוות. כליות מוגדלות הן שכיחות בקרב החולים. דווחו מקרים של חריגויות במערכת הרנין-אלדוסטרון, שלה תפקיד בבקרה ארוכת טווח על לחץ הדם ועל נפח הנוזל החוץ תאי בגוף. חריגויות אלו גורמות לרמות יתר של רנין (hyperreninemia) ואלדוסטרון (hyperaldosteronism) וכן להיפוקלמיה (רמה נמוכה של אשלגן בזרם הדם). רמות גבוהות של סידן בשתן (היפרקלציאוריה) ונפרוקלצינוזיס (שקיעת מלחי סידן בכליות), מזוהות לעתים קרובות בחודשים הראשונים לחיים ובחלק מהמקרים ניתן לזהותן לפני הלידה. תפקוד הכליות, כפי שהוא נמדד על ידי קצב הסינון של יחידות הגלומרולוס בכליה וריכוז הקריאטינין בפלזמה, הוא נורמלי. הפרעה ביצירה או הפרשה של מרה (cholestasis), נוזל המיוצר בכבד ומשמש בתהליכי העיכול, נפוצה אצל יילודים חולים (בשבועות הראשונים לחיים). הגדלה של הכבד (הפטומגלי) מתרחשת ללא פגיעה בתפקוד הכבד. החולים יכולים לסבול מגדילת יתר של רקמה (היפרטרופיה) ברקטום ו/או צניחת רקטום. הממצאים הדנטליים אצל החולים כוללים שיניים גדולות (מקרודונטיה) וצפופות. התסמונת הקלה יותר על הקשת - RMS - מתאפיינת בתנגודת לאינסולין ורמות גבוהות של אינסולין (אך ברמה פחות חמורה מתסמונת דונהו) עם תנודות ברמות הגלוקוז בדם וחמצת קטוטית, סיבוך של תנגודת לאינסולין בו החסר בהכנסה של סוכר לתאים גורם לכבד לפרק שומנים ולייצר מהם חומצות הנקראות גופי קטו. כמו כן, RMS מתאפיינת בסיבוכים בכלי הדם הקטנים (ורידונים או נימים). הממצאים אצל חולים אלו יכולים לנוע בין עיכוב חמור בגדילה ומוגבלות שכלית (בצד החמור) לגדילה והתפתחות נורמליות (בצד הקל). המאפיינים בתווי הפנים של החולים יכולים להיות קלים יותר מאשר בתסמונת דונהו. ככל שהחולים ב-RMS מתבגרים הם מפתחים תחלואה הקשורה לסיבוכים בכלי הדם הקטנים, כמו פגיעה בכלי הדם הקטנים המזינים את הרשתית (proliferative retinopathy), נוירופתיה פריפרית (מחלה עצבית שהיא בעיקר מוטורית, כלומר קשורה לתנועת השרירים) ובעיות של כלי הדם בכליות. ההגדלה של איברי המין בזכרים ונקבות עם RMS, כמו גם תופעות עוריות של תשעורת יתר ואקנתוזיס-ניגריקנס, מופיעות מאוחר יותר בילדות ביחס לתסמונת דונהו. שחלות מוגדלות מדווחות בחלק מהמקרים וסיבוכים אפשריים כוללים התפתחות של מספר רב של ציסטות וכן התפתחות גידולים. אצל חולי RMS דווחו מקרים של גידולי סרטן נדירים. סיבוכים של היפרגליקמיה והיפראינסולינמיה ממושכות הם הסיבה העיקרית לתמותה אצל חולי RMS והיא מתרחשת בדרך כלל בעשור השני לחיים, עם כי ההישרדות אפשרית גם לתוך העשור השלישי לחיים. ניתן ללמוד ממחקרים שבוצעו בשנים 2019 עד 2023 על שכיחות ביטויי המחלה השונים בתסמונת דונהו וב-RMS. בתסמונת דונהו לכל החולים יש ייצור יתר של אינסולין (היפראינסולינמיה) וכן יש דיווחים על מקרים של חמצת קטוטית, הגדלה של איברי המין ותת-פעילות של בלוטת התריס, אך שכיחותם לא ידועה. ביטויים קליניים אלו של המערכת האנדוקרינית מופיעים אל כל החולים ב-RMS, פרט לתת-פעילות בלוטת התריס שלא מופיעה בכל חולי התסמונת אך כן אצל רובם. מבחינת ההשפעה על הגדילה, אצל כל החולים בתסמונת דונהו מזהים עיכוב בגדילה התוך-רחמית ועיכוב בגדילה לאחר הלידה. אצל הלוקים ב-RMS דווחו גם כן מקרים של עיכוב בגדילה תוך רחמית בשכיחות לא ידועה וב-60%-80% ישנו עיכוב בגדילה גם לאחר הלידה. בכל המקרים של תסמונת דונהו התסמינים הנוירולוגיים כוללים: היפוטוניה (מתח שרירים נמוך), עיכוב התפתחותי ומוגבלות שכלית. ב-RMS ישנו טווח של התפתחות בין עיכוב חמור להתפתחות נורמלית, דווח גם על היפוטוניה ורוב החולים (אך לא כולם) לוקים במוגבלות שכלית קלה. לכל החולים בשתי התסמונות ישנו מבנה פנים בלתי תקין וכן חריגויות במערכת הכסות. הגדלה חריגה של איברי גוף (organomegaly) קיימת אצל כל החולים בתסמונת דונהו ואצל 60%-80% מהחולים ב-RMS. גדילת יתר של רקמה (היפרטרופיה) ברקטום ו/או צניחת רקטום מופיעות בכל חולי תסמונת דונהו ודווחו גם ב-RMS.

נתונים נוספים

אבחנה

יש לחשוד בתסמונת של תנגודת חמורה לאינסולין הקשורה לגן INSR (בקיצור INSR-SIRS) בחולים עם שילוב של ביטויים קליניים וממצאים מתאימים בבדיקות מעבדה ודימות. ממצאים קליניים האופייניים לתסמונת דונהו כוללים: עיכוב גדילה תוך רחמי (IUGR) שהולך ומתקדם החל מתחילת הטרימסטר (שליש) השלישי של ההריון. לאחר הלידה קושי לעלות במשקל, עיכוב בגדילה ורמות פחותות של שומן תת-עורי; תווי פנים אופייניים ללוקים בתסמונת הכוללים פרופטוזיס (גלגל העין זז קדימה יחסית למיקומו הנורמלי בארובה), קפל עור מתחת לעפעף התחתון (infraorbital fold), אוזניים גדולות הממוקמות נמוך ומסובבות לאחור, עיבוי של האזור האדמדם (vermilion) בשפה העליונה והתחתונה וגדילת יתר של הרקמה בחניכיים; מתח שרירים נמוך (היפוטוניה); עיכוב התפתחותי; עור יבש, היפרטריכוזיס (תסמונת איש הזאב) שהוא מצב של צמיחת יתר של שיער בכל חלקי הגוף כולל עור הפנים ואאקנתוזיס-ניגריקנס, מצב רפואי הגורם לאזורים של עור עבה וכהה היכן שישנם קפלים בגוף; פטמות בולטות; נפיחות של הבטן ואיברים מוגדלים (organomegaly); הגדלת איברי מין בזכרים ובנקבות; גדילת יתר של רקמה (היפרטרופיה) ברקטום ו/או צניחת רקטום. ממצאים קליניים האופייניים ל-RMS כוללים: תווי פנים אופייניים שיכולים להיות דומים לתסמונת דונהו או קלים יותר; היפרטריכוזיס ואאקנתוזיס-ניגריקנס; פטמות בולטות; הגדלה של איברי המין; בקיעה מוקדמת של שיניים ושיניים צפופות; עיכוב בגדילה שהוא חמור פחות מבתסמונת דונהו ועיכוב התפתחותי בחלק מהחולים. בבדיקות מעבדה של חולים עם תסמונת דונהו מוצאים היפראינסולינמיה חמורה - ישנן רמות גבוהות מאוד של אינסולין בפלסמת הדם וכן של C-peptide. פפטיד C הוא תוצר לוואי בעת ייצור ההורמון אינסולין בלבלב ומדידתו מאפשרת לדעת כמה אינסולין מיוצר בגוף (ולהפריד בינו ובין אינסולין שהוזרק לחולה). אצל חולים אלו יש רמות משתנות של גלוקוז בדם (רמות הגלוקוז לא נשמרות בטווח קבוע כמו במצב תקין) המתאפיינות בהיפוגליקמיה (רמה נמוכה של גלוקוז בדם) בצום והיפרגליקמיה (רמה גבוהה של גלוקוז בדם) לאחר ארוחה. ישנם דיווחים על חמצת קטוטית בתסמונת דונהו אך השכיחות לא ידועה. בבדיקות מעבדה של חולים עם RMS במהלך השנה הראשונה לחיים, מזהים היפראינסולינמיה חמורה עם רמות גבוהות מאוד של אינסולין בפלסמת הדם וכן של C-peptide וכן רמות משתנות של גלוקוז בדם בהתאם לדפוס שתואר בתסמונת דונהו. לאחר השנה הראשונה לחיים, רמות האינסולין יורדות בהתמדה, מה שגורם תחילה לעלייה ברמת הגלוקוז ולהפחתת האירועים של היפוגליקמיה. עם זאת, הירידה ברמות אינסולין לצד תנגודת לאינסולין מביאה בהמשך לסיכון מוגבר לפתח חמצת קטוטית. לחולים אלו יש רמות נמוכות של טריגליצרידים (סוג השומן הנפוץ בגוף) ורמות גבוהות של ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL). כמו כן לחולים רמות גבוהות של אדיפונקטין, חלבון המופרש באופן בלעדי על ידי תאי שומן ויש לו תפקיד בוויסות רמות הסוכר בדם ורגישות התאים בגוף לפעילות אינסולין. בבדיקות דימות של חולים עם תסמונת דונהו או RMS, ניתן לזהות: קרדיומיופטיה היפרטרופית, גדילת יתר של השריר בדופן חדר שמאל בלב ללא הגדלת שאר הלב; הגדלה של הכליות, הכבד והטחול; פרוקלצינוזיס (שקיעת מלחי סידן בכליות) ואצל נקבות שחלות פוליציסטיות מוגדלות. האבחנה הסופית של מטופל עם INSR-SIRS מבוססת על הממצאים המחשידים שתוארו עד כה ועל בדיקה גנטית מולקולרית שמאתרת וריאנט מחולל מחלה בשני העותקים של גן INSR. לכל אדם שני עותקים של גן INSR והוא מקבל בתורשה עותק אחד מכל הורה. כיוון שהמחלה עוברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית, לא מספיק שעותק אחד פגום, אלא נדרשים שני עותקים פגומים של הגן על מנת לגרום למחלה. אבחון גנטי מולקולרי יכול להיעשות על ידי בדיקה ממוקדת של גן INSR, פאנל רב גני הכולל גן זה וגנים נוספים הרלוונטיים לאבחנה המבדלת או אפיון גנומי מקיף, שיעשה על ידי ריצוף כלל אקסומי (WES) - ריצוף של כל מקטעי הדנ"א המקודדים לחלבונים - או ריצוף כלל גנומי (WGS). ריצוף כלל אקסומי הוא השיטה בשימוש נרחב יותר מבין השתיים. בדיקות הממוקדות בגן או גנים מסוימים דורשות מהקלינאי לזהות תחילה מהם הגנים המעורבים במחלה בסבירות גבוהה על פי הסימנים הקליניים בעוד בדיקות גנומיות מקיפות לא. כאשר התמונה הקלינית וממצאי בדיקות ביוכימיות מעלים חשד למחלה מבצעים בדיקה ממוקדת בגן יחיד או פאנל רב גני. בבדיקה ממוקדת בגן INSR מבצעים תחילה ריצוף שלו, על מנת לזהות כמה סוגים של פגמים גנטיים: מקרים שבהם החלפת בסיס אחד בדנ"א הובילה להחלפת חומצת אמינו ברצף של החלבון (missense), מקרים שבהם החלפת בסיס אחד בדנ"א הובילה ליצירת קודון עצירה באמצע הגן - מה שגורם להפסקת תרגום החלבון בטרם הושלם (nonsense), שינויים בגן הפוגעים בעיבוד של מולקולת הרנ"א המשועתקת ממנו (splice site variants) וכן מחיקות ותוספות קטנות ברצף הגן. יש לשים לב כי כתלות בשיטת הריצוף, יתכן שלא יזוהו מחיקות של מקטע מקודד שלם מתוך הגן (אקסון יחיד) של כמה מקטעים מקודדים (כמה אקסונים) או מחיקות או הכפלות של הגן כולו. אם הריצוף לא מזהה את הפגם הגנטי השלב הבא הוא ביצוע אנליזת מחיקות והכפלות על מנת לזהות מחיקות גדולות של אקסון שלם מתוך הגן או מחיקה או הכפלה של הגן כולו. בעוד ריצוף הגן INSR מזהה את הווריאנט מחולל המחלה ביותר מ-90% מהמקרים, אנליזת מחיקות והכפלות מזהה את הוריאנט בפחות מ-10% מהמקרים. כאשר הממצאים לא מחשידה למחלה אחת בלבד, ניתן לבצע פאנל רב-גני הכולל מספר גנים המצויים באבחנה המבדלת. יש לשים לב שבשל הנדירות של INSR-SIRS, פאנל רב-גני שנועד לזיהוי הגורם הגנטי לסוכרת עלול שלא לכלול את הגן INSR. ככלל, יתרונה של בדיקה באמצעות פאנל רב-גני היא שמצד אחד יש סבירות גבוהה שהיא אכן תזהה את הגורם הגנטי למחלה בהתאם לסימניה ומצד שני, בניגוד לאפיון גנומי מקיף (המכיל מידע גנטי על כלל אלפי השינויים הקיימים בדנ"א של כל אדם), יש פחות סיכוי שימצאו ממצאים רבים שמשמעותם לא מובנת או לא מסבירה את המחלה. השיטות בהן נעשה שימוש בפאנל רב-גני כוללות ריצוף, אנליזת מחיקות או הכפלות של הגנים הנבדקים ו/או בדיקות נוספות שאינן כוללות ריצוף.

טיפול בשוטף

כיום אין טיפול המרפא INSR-SIRS. לחולים מוענק טיפול תומך לשיפור איכות החיים, השגת תפקוד מיטבי והפחתת סיבוכים. הטיפול ניתן באופן מיטבי על ידי צוות רב מקצועי של מומחים בתחומים רלוונטיים. על מנת להתמודד עם התנגודת לאינסולין והיפרגליקמיה בתסמונת דונהו יש להאכיל את התינוק החולה לעתים קרובות, על ידי הנקה, זונדה ו/או גלוקוז בעירוי לווריד. כמו כן, יש להקפיד על תכולת חלבונים גבוהה של המזון בשעות הערב על מנת למנוע היפוגליקמיה (רמה נמוכה של גלוקוז בדם) במהלך הלילה. חשוב לציין כי כיום אין עדיין טיפול יעיל לתנגודת לאינסולין או לביטויי המחלה האחרים של תסמונת דונהו. הרמה הגבוהה של גלוקוז לאחר ארוחה אצל החולים בתסמונת לא מגיבה לטיפול באינסולין או לטיפול שנועד להוריד את רמות הסוכר בדם כמו מטפורמין (תרופה הניתנת כקו ראשון בטיפול בסוכרת מסוג 2). עבור החולים ב-RMS קו הטיפול הראשון הוא תרופות המעלות את הרגישות לאינסולין (insulin sensitizers) אשר מורידות את האחוז של המוגלובין מסוכרר (HbA1c). האחוז של המוגלובין מסוכרר מעיד על רמת הסוכר הממוצעת בדם בשלושת החודשים שקדמו לבדיקה. אם רמת הסוכר בדם נורמלית אחוז ההמוגלובין המסוכרר יהיה קטן יחסית וככל שרמת הסוכר בדם לאורך אותם חודשים גבוהה יותר כך גם אחוז ההמוגלובין המסוכרר. אם הטיפול בתרופות המעלות את הרגישות לאינסולין לא מצליח להוריד את רמות הסוכר בדם, עוברים לטיפול באמצעות מתן אינסולין, בדרך כלל במינונים גבוהים. כאשר מינון האינסולין הנדרש עובר את הרף של 200 יחידות ליום, מומלץ להשתמש באינסולין מסיס (המכונה גם אינסולין רגיל או הומני) בריכוז U500 (ריכוז של 500 יחידות למ"ל). אצל חולי RMS ההשפעה של תרופות המעלות רגישות לאינסולין דועכת עם הזמן ובדרך כלל יש צורך להתאים את המינון וכן לשלב טיפולים נוספים. בחולים רבים הטיפול הזה נסבל היטב על ידי הגוף ומתאפשרות העלאות משמעותיות במינון ללא אי נוחות מוגזמת. ניתן לתת U500 גם על ידי הזרקה מתמשכת דרך משאבת אינסולין תת-עורית. למרות שחמצת קטוטית סוכרתית (DKA) היא סיבה מרכזית לתחלואה ותמותה אצל חולי RMS, ישנם דיווחים על הטיפול רק בכמה מקרים. במקרים אלו נעשה שימוש במינונים גבוהים מאוד של אינסולין, 500 יחידות אינסולין או יותר בשעה. חולי INSR-SIRS מקבלים את הטיפול הסטנדרטי בתת-פעילות של בלוטת התריס. היפראנדרוגניזם, הוא מצב בו לנקבה יש רמות גבוהות של הורמוני מין זכריים אנדרוגניים, קבוצת הורמונים סטרואידיים שכוללים בין היתר טסטוסטרון. הוא מטופל באמצעות גלולות למניעת הריון ותרופות בעלות השפעה אנטי-אנדרוגנית (מעכבות את פעולת הורמוני המין הזכריים) כמו פלוטמיד וספירונולקטון. תרופה נוספת לטיפול בהיפראנדרוגניזם היא פינסטריד - תרופה שמעכבת אנזים המעורב במטבוליזם של סטרואידים (5α-Reductase). תרופה זו מפחיתה את ההפיכה של טסטוסטרון לדיהידרוטסטוסטרון. כמו כן, סביר שטיפול באמצעות אגוניסט (חומר הנקשר לקולטן) של GnRH (הורמון משחרר גונדוטרופינים) יהיה יעיל. קשירת האגוניסט מעכבת את ההורמון ובכך מעכבת את השחרור של גונדוטרופינים. אצל חולות מסוימות נדרשת הסרה של השחלות על מנת להשתלט על ההיפראנדרוגניזם. כמו כן, ניתן לשקול כריתה של השחלות כאשר השחלות המוגדלות גורמות למצוקה נשימתית, מפריעות להתפתחות ו/או בדיקת דימות מעלה חשד להתפתחות גידול של תאי גרנולוזה (גידול המתפתח משכבת תאי הגרנולוזה המקיפה את הביצית). ניתן לפנות לעזרה בניהול ההזנה של החולה. אין טיפול ידוע לקומה הנמוכה של החולים. יש לקבל עזרה חינוכית ותמיכה במצבים של עיכוב התפתחותי ומוגבלות שכלית על פי הצורך. כנגד זיהומים חוזרים יש להקפיד על ביצוע בדיקות לאבחון זיהומים ולטפל בהם. קרדיומיופתיה מטופלת על ידי חוסמי בטא (beta-blockers), תרופות שמפחיתות לחץ דם. הטיפול בנפרוקלצינוזיס (שקיעת מלחי סידן בכליות) ניתן על ידי נפרולוג והטיפול בהפרעה ביצירה או הפרשה של מרה (cholestasis) ניתן על ידי גסטרואנטרולוג. צניחת רקטום עשויה לדרוש קולוסטומיה - ניתוח בו מעבירים חלק מהמעי הגס דרך חתך בדופן הבטן ובכך יוצרים סטומה, שהיא פתח המאפשר התרוקנות של הצואה לשקית המוצמדת לעור. לפיכך, צניחת רקטום מטופלת על ידי גסטרואנטרולוג או מנתח בהתאם לצורך. במקרים של גידולים סרטניים ניתן הטיפול הסטנדרטי בגידולים על ידי אונקולוג. יש לוודא כי עובדים סוציאלים מעורבים במקרה על מנת שיחברו את המשפחה למשאבים הקיימים במקום מגוריהם, באפשרויות ליציאה של המטפלים בחולה להפוגות וכן על מנת לקבל עזרה. הטיפול בחולה מצריך ניהול של קביעת תורים עם רופאים בעלי תת-התמחות בתחומים שונים, ניהול מלאי של תרופות וציוד ומתן התרופות לחולה. יש להעריך לאורך מהלך המחלה את הצורך להעניק לחולה טיפול תומך (פליאטיבי) ו/או שירותי סיעוד בבית. אין עד כה מחקרים קליניים מבוקרים של טיפולים ב-INSR-SIRS ואולם הניסיון הקליני, מקרים שדווחו וחוות דעת של מומחים העלו שני טיפולים עבור אנשים עם וריאנט מחולל מחלה בגן INSR. טיפול אחד הוא באמצעות recombinant human Insulin-like Growth Factor 1 (או בקיצור rhIGF-1) וטיפול אחר הוא על ידי recombinant human leptin (תרופה שנקראת מטרלפטין). ההיגיון בשימוש ב-rhIGF-1 בתסמונות אלו נובע מכך שנצפתה השפעה ישירה שלו על המטבוליזם של פחמימות. בבני אדם, עירוי של rhIGF-1 מדכא הפרשת גלוקוז מהכבד, מעודד הכנסה של גלוקוז לתאי שריר וגורם היפוגליקמיה (למרות הורדה משמעותית של רמות אינסולין בדם). הקולטן ל-IGF1 הוא בעל דמיון (הומולוגיה) של 60% לקולטן לאינסולין (INSR) והם דומים מאוד מבחינת הפעילות התוך תאית שלהם. למרות שדווחו מקרים רבים של שימוש ב-rhIGF-1 לטיפול בתנגודת חמורה לאינסולין, פרוטוקול הטיפול או לא דווח וכאשר הוא כן דווח הוא היה שונה במקרים שונים. במרבית הילדים שטופלו תוצאות הטיפול היו שהמצב המטבולי השתפר ורמות הגלוקוז, אינסולין והמוגלובין מסוכרר (HbA1c) ירדו, מדדי גדילה השתפרו וגם חל שיפור במצבים של פגיעה בתפקוד של צינוריות הכליה. בחלק מהילדים שקיבלו טיפול זה הרמה של קרדיומיופתיה פחתה וההישרדות התארכה ואילו באחרים לא נרשם שיפור. תופעות הלוואי של הטיפול כוללות את הסיכון להיפוגליקמיה וכן ישנו סיכון לגדילת יתר של רקמות רכות. ישנם גידולים סרטניים שהופיעו אצל שתי חולות שקיבלו את הטיפול ולא ברור האם נגרמו מהטיפול או מהרמות הגבוהות של אינסולין אצל החולים (היפראינסולינמיה). יש לציין כי היעילות של rhIGF-1 לא מבוססת מחקרית טוב מספיק. ככל הנראה הטיפול יעיל בחולים עם תנגודת לאינסולין פחות חמורה, שכן אותם חולים ששרדו זמן ארוך יותר בזכות הטיפול היו עם מחלה קלה יותר. עד כה, נראה שrhIGF-1 הוא אפשרות הטיפול הטובה ביותר ויש לשקול אותה אצל כל חולה עם תנגודת קשה לאינסולין כחלק מתסמונת. מטרלפטין זה אנלוג (מולקולה בעלת מבנה כימי דומה מאוד) של ההורמון לפטין. הוא מאושר לשימוש על ידי ה-FDA כטיפול לליפודיסטרופיה כללית מולדת או נרכשת, מצב בו יש חלוקה חריגה של השומן בגוף, אובדן שומן במקומות מסוימים וצבירת שומן במקומות אחרים ולא רצויים. לאחר שנה של טיפול באמצעות מטרלפטין (לצד תרופות נוספות ביניהן אינסולין, מטפורמין ופיוגליטזון) חולים עם RMS הראו שיפור בכל המדדים הבאים: רמות גלוקוז בסרום, המוגלובין מסוכרר (HbA1c), אינסולינמיה (רמות גבוהות של אינסולין), המינון הנדרש של אינסולין חיצוני, הצריכה הקלורית ומסת הגוף. התרופה משנה את המהלך הטבעי של עלייה ברמות המוגלובין מסוכרר עם הזמן אצל חולי RMS ומובילה להורדת הרמות שלו במעקב רפואי ארוך טווח. השיפור במצב הגליקמי של מקבלי הטיפול מיוחס לדיכוי התיאבון וירידה ב-BMI. ה-BMI הנמוך יותר לאחר טיפול במטרלפטין עשוי להחמיר את התנגודת להורמון גדילה אצל חולי RMS, מה שגורם לכך שהטיפול אינו משפיע על IGF-1 או על הגדילה למרות השיפור במצב הגליקמי.

סיכון גנטי לבני משפחה

צורת התורשה של INSR-SIRS היא אוטוזומלית רצסיבית. לכל אדם שני עותקים של גן INSR והוא מקבל בתורשה עותק אחד מכל הורה. כיוון שהמחלה עוברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית לא מספיק שעותק אחד פגום, אלא נדרשים שני עותקים פגומים של הגן על מנת לגרום למחלה. אם אין מידע אחר, מניחים שההורים של חולה הם הטרוזיגוטים לווריאנט מחולל המחלה בגן INSR, כלומר כל אחד מהם הוא נשא שאצלו אחד משני עותקי הגן פגום והילד החולה ירש מכל הורה את העותק עם הפגם. מומלץ להורים לחולה לבצע בדיקה גנטית מולקולרית על מנת לוודא ששניהם אכן נשאים ולהעריך מה הסיכון להישנות המחלה אצל ילד נוסף. נשאים של עותק פגום אחד (הטרוזיגוטים) הם לרוב אסימפטומטיים אבל עלולים להיות להם מאפיינים של type A insulin resistance, מצב המתאפיין בתסמינים של היפראנדרוגניזם ושל תנגודת לאינסולין ללא השמנת יתר. מבחינים במצב זה בדרך כלל סביב גיל ההתבגרות בשל התסמינים שדומים לתסמונת השחלות הפוליציסטיות. נשים נשאיות הטרוזיגוטיות הן בסיכון מוגבר לסוכרת הריון ויש לנטר במקרים אלו אחר מצבים של אי סבילות לגלוקוז לפני ובמהלך ההריון. אם ידוע ששני ההורים הם הטרוזיגוטים לוריאנט מחולל המחלה ב-INSR לכל אח או אחות של חולה יש סיכון של 25% להיות גם חולים (כלומר לרשת שני עותקים של וריאנט מחולל מחלה), 50% סיכוי להיות נשאים של עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה (הטרוזיגוטים) ו-25% לרשת רק עותקים תקינים של הגן. לא ידוע על חולים עם INSR-SIRS שהעמידו בעצמם צאצאים. כל אח או אחות של הוריו של חולה הוא בסיכון של 50% להיות גם הוא נשא של עותק אחד של הווריאנט מחולל המחלה (הטרוזיגוט). על מנת להתחיל לבצע בדיקות לזיהוי נשאים במשפחה יש לזהות תחילה את הווריאנט מחולל המחלה שמצוי אצל החולה. אם וריאנט מחולל מחלה נמצא בבדיקה גנטית רק אצל אחד ההורים ובדיקות הוכיחו את ההורות הביולוגית של האב והאם, סביר שהמקור של אחד הוריאנטים מחוללי המחלה אצל החולה הוא דה-נובו (הוריאנט הופיע לראשונה אצל הילד החולה ולא עבר בתורשה מהדורות הקודמים) או שהמקור הוא הורה עם מוזאיקה בתאי גנטית. במצב של מוזאיקה קיימות בגופו של אדם שתי אוכלוסיות תאים או יותר הנבדלות במטען הגנטי שלהן. הפסיפס הגנטי אצל ההורה נוצר מכך שלאחר ההפריה ובעת ההתפתחות של אותו הורה התרחש שינוי גנטי, שגרם להופעת הוריאנט מחולל המחלה רק בחלק מתאי גופו של ההורה. במצב בו המוזאיקה היא בתאי הנבט - התאים מהם מתפתחים הזרע בזכר והביציות בנקבה - עלול להיוולד ילד חולה שנוצר מהפריה של תא מין שנושא את הווריאנט מחולל המחלה. יש לשים לב שבדיקת דנ"א של תאי הדם הלבנים בהורה לא בהכרח תזהה מקרים של מוזאיקה שכן התאים הנדגמים לא בהכרח יהיו חלק מאוכלוסיית התאים הפגועים. מלבד שתי אפשרויות אלו קיימות אפשרויות נוספות לכך שהגן לא זוהה אצל אחד ההורים. אפשרויות אלו מסבירות רק מקרים בהם מזהים ששני הוריאנטים מחוללי המחלה אצל החולה הם זהים (החולה מוגדר הומוזיגוט). אחת האפשרויות שיש לשקול היא דיזומיה חד-הורית (uniparental isodisomy), מצב בו צאצא קיבל שני כרומזומי 19 (הכרומוזום שעליו הגן INSR) מאותו הורה ואף לא אחד מההורה השני (בניגוד למצב הטבעי בו מקבלים עותק אחד מכל הורה). אם זה מה שקרה מספיק שלאחד ההורים (זה שהוריש את כרומוזום 19 לצאצא) יש וריאנט מחולל מחלה. אפשרות אחרת שיש לשקול היא שהפגם הגנטי הוא מחיקה של מקטע או מספר מקטעים מקודדים (אקסונים) בגן שלא זוהתה בבדיקה של ריצוף הגן INSR וגרמה לכך שנדמה ששני הוריאנטים מחוללי המחלה זהים, על אף שהם אינם. הזמן המיטבי להעריך את הסיכון הגנטי של אדם בסיכון ולדון באפשרות לביצוע בדיקות גנטיות טרuם לידה או טרום השרשה הוא לפני הכניסה להריון. ראוי להציע למבוגרים צעירים שהם נשאים הטרוזיגוטים לוריאנט מחולל מחלה בגן INSR או בסיכון להיות נשאים ייעוץ גנטי על הסיכונים לצאצא שלהם ועל אפשרויות להקמת משפחה. יש לשקול בדיקות לגילוי נשאות אצל בן או בת זוג של אדם שידוע בעצמו כנשא הטרוזיגוט של וריאנט מחולל מחלה בגן, בייחוד אם שני בני הזוג מאותה שושלת משפחתית. השכיחות של נשאים הטרוזיגוטים להם עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה בגן INSR גבוהה בקרב האוכלוסייה הדרוזית בישראל. הוריאנט השכיח באוכלוסייה זו הוא החלפה של בסיס T בבסיס C בעמדה 167 ברצף הדנ"א המקודד של הגן (c.167T>C). ברגע שמזוהה וריאנט מחולל מחלה בגן INSR, ניתן לבצע בדיקות טרום לידה וכן אבחון גנטי טרום השרשה. אבחון גנטי טרום השרשה (PGD) היא שיטה המאפשרת אבחון גנטי של טרום-עובר בתהליך של הפריה חוץ גופית, על מנת לאפשר לידות של תינוקות בריאים במשפחות שקיים בהן סיכון גבוה להורשת מחלה גנטית קשה לתינוק.