קטגוריה
- תסמונות התפתחותיות
גנים קשורים
BRAF, KRAS, MAP2K1, MRAS, NRAS, PTPN11, RAF1, RASA2, RIT1, RRAS2, SOS1, SOS2, LZTR1
שכיחות מקסימלית
1:1,000-2,500
עמותות וארגוני הורים
ספרות מדעית
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1124/
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17222357/
- https://rasopathiesnet.org/wp-content/uploads/2014/01/265_Noonan_Guidelines.pdf
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23312968/
- https://research.nhgri.nih.gov/atlas/condition/noonan-syndrome
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24534818/
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21269411/
קבוצת שייכות
RASopathies
תורשה
אוטוזומלית דומיננטית עבור מרבית הגנים המעורבים במחלה. ל-30-75 אחוזים מהחולים יש הורה חולה ואילו במקרים רבים אחרים החולה הוא מקרה ראשון במשפחה של הוריאנט מחולל המחלה (דה נובו). כאשר המחלה נגרמת על ידי וריאנט בגן LZTR1 היא יכולה להיות מורשת הן באופן אוטוזומלי דומיננטי והן באופן אוטוזומלי רציסיבי.
סימפטומים
תסמונת נונאן (NS) מתאפיינת בביטוי קליני וריאבילי, כך שלחולים שונים במחלה זו ישנם תסמינים שונים המופיעים בדרגות חומרה שונות. לעתים קרובות ביטויי המחלה קלים ולכן חלק מהלוקים בתסמונת מאובחנים רק בבגרותם, לאחר לידתו של ילד חולה בדרגת חומרה קשה יותר. למרבית החולים קומה נמוכה ביחס לגיל, מין ורקע משפחתי. האורך של החולים בלידה בדרך כלל תקין, אלא שגובהם הסופי בבגרותם מתקרב לרף התחתון של הטווח הנורמלי.
תסמונת נונאן מתאפיינת ברוב המקרים במחלת לב מולדת, כאשר המום המולד השכיח ביותר בקרב החולים הינו היצרות של המסתם הריאתי (pulmonary valve stenosis), דרכו עובר דם מחדרו הימני של הלב לעורק הריאה. היצרות זו מופיעה לעתים קרובות יחד עם דיספלזיה (התפתחות חריגה) של אותו מסתם. במיעוט מן החולים מופיעה קרדיומיופטיה היפרטרופית, שהינה גדילת יתר של שריר הלב. קרדיומיופטיה היפרטרופית יכולה להופיע כבר בלידה או להתפתח בינקות או בילדות. כמחצית מבין החולים בתסמונת נונאן שלהם קרדיומיופטיה היפרטרופית, מאובחנים כבר בתוך שישה חודשים מרגע לידתם.
מומים מבניים נוספים במערכת הלב וכלי הדם המופיעים בקרב החולים, כוללים: פגם במחיצה הבין-חדרית בלב (VSD) או במחיצה הבין-עלייתית בלב (ASD), היצרות של אחד או יותר מפיצולי עורק הריאה (branch pulmonary artery stenosis) וטטרלוגיה על שם פאלוט. טטרלוגיה על שם פאלוט היא מום לבבי מורכב הכולל ארבעה מומים שונים: פגם במחיצה הבין-חדרית, היצרות של המסתם הריאתי, עיבוי דפנות החדר הימני (היפרטרופיה של חדר ימין) ותזוזה של אבי העורקים ממקומו.
בקרב החולים בתסמונת ישנם תווי פנים אופייניים ועיכוב התפתחותי ברמות משתנות. רוב החולים סובלים מהיפוטוניה (טונוס שרירים נמוך) וגמישות-יתר של המפרקים (טווח תנועה גדול מהרגיל). ההיפוטוניה עשויה להתבטא בילדים בקשיי האכלה, קשיי דיבור ועיכוב בהשגת אבני דרך בהתפתחות המוטוריקה הגסה.
במרבית החולים ישנה אנומליה במבנה בית החזה, האנומליה האופיינית לתסמונת נונאן הינה חזה קעור (Pectus excavatum) בחלקו התחתון וקמור (Pectus carinatum) בחלקו העליון. למרבית הזכרים החולים ישנו אשך טמיר (Cryptorchidism), מצב בו לפחות אחד האשכים אינו יורד מחלל הבטן, שם הוא מתפתח בעובר, אל שק האשכים. תסמינים שכיחים נוספים הם צוואר רחב או צוואר קרום (webbed neck) ובעיות התפתחותיות במערכת הלימפה (lymphatic dysplasias). לחלק מהחולים ישנם ליקויים שונים בקרישת הדם, דימום חריג מאפיין פחות מ-1 מכל 10 חולים ואילו חבורות חריגות מופיעות במרבית החולים. כמעט לכל החולים ישנן הפרעות שונות בעיניים.
מיעוט מהחולים סובלים מאובדן שמיעה. אובדן השמיעה עשוי להיות תחושתי-עצבי, כלומר בשל בעיה באוזן הפנימית או בעצב השמיעה ושיווי המשקל. לחלופין, הוא עשוי לנבוע מבעיה בהעברת גלי הקול, כלומר בעיה באוזן החיצונית, עור התוף או האוזן התיכונה. אפשרות נוספת היא אובדן שמיעה כתוצאה משילוב של שתי הבעיות לעיל.
כרבע מהחולים בתסמונת מתמודדים עם לקות למידה ופחות מרבע עם מוגבלות שכלית, כך שמיעוט מהחולים (10-15 אחוזים) נזקק לחינוך מיוחד. ליקויים בדיבור נפוצים יותר בקרב הלוקים בתסמונת נונאן מבאוכלוסייה הכללית. אנומליות בכליה מופיעות גם כן במיעוט מהחולים והנפוצה שבהן היא הרחבה של אגן הכליה.
מחקרים קלינים פעילים
- מחקר תצפיתי במסגרתו מוקם מאגר דגימות ביולוגיות של חולי נונאן למטרות מחקר, מגייס חולים. החוקרים מצהירים כי מטרתו של המאגר לאפשר בחינה של הפתופיזיולוגיה של התסמונת ולזהות גורמי חיזוי להתקדמות המחלה. המחקר מבוצע בצרפת.
- מחקר התערבותי (שלב 3) בודק האם הטיפול בתרופה somapacitan אחת לשבוע בילדים נמוכי קומה הוא בטוח וכמה הוא מסייע להם לגדול. המחקר שצפוי להימשך כשלוש שנים, מגייס ילדים שנולדו קטנים לגיל ההיריון או עם תסמונת נונאן ואחרות. המחקר מתבצע במוקדים שונים ברחבי העולם.
- מחקר התערבותי (שלב 3) המשווה בין טיפול בתרופה somapacitan אחת לשבוע ונורדיטרופין אחת ליום, מגייס ילדים שנולדו קטנים ונותרים קטנים, או שיש להם תסמונת טרנר, תסמונת נונאן או נמיכות קומה אידיופתית. המחקר מתבצע במוקדים שונים ברחבי העולם.
- מחקר התערבותי שנועד לקבוע את השכיחות של גידולים מוצקים (לא המטולוגים) בקרב חולים בקבוצת התסמונות הגנטיות RASopathies, מגייס חולים בתסמונת נונאן ואחרות. במחקר יבוצעו בדיקות ריצוף הדור הבא (NGS) על דגימות מהגידולים. המחקר מבוצע באיטליה.
- מחקר התערבותי שבודק האם תרפיית קבלה ומחויבות (ACT) עוזרת למטפלים בילדים עם תסמונות גנטיות מקבוצת RASopathies להתמודד טוב יותר עם הלחץ ההורי, מגייס מטפלים עיקריים בני 18 ומעלה בילדים עם תסמונת נונאן ותסמונות אחרות. המחקר מבוצע בארה"ב.
- מחקר תצפיתי על ההיבטים הקליניים, גנטיים ואפידמיולוגיים של ילדים ומבוגרים עם תסמונות מקבוצת RASopathies, מגייס חולים עם תסמונת נונאן ותסמונות נוספות. המחקר מבוצע בארה"ב.
- מחקר שמטרתו לבחון את המהלך הטבעי והבסיס המטבולי והמולקולרי של תסמונות גנטיות מקבוצת RASopathies, אוסף מאגר של דגימות ביולוגיות מחולים עם חשד או אבחנה. המחקר מגייס חולים עם תסמונת נונאן ותסמונות נוספות. המחקר מתבצע בארה"ב.
- מחקר תצפיתי שנועד לזהות את הצרכים הרפואיים של מבוגרים עם מחלות גנטיות מורכבות, כולל מחלות נלוות, מענה רפואי והשפעתו על איכות החיים, שימוש בתרופות והצורך בהתאמת המינון עבור כל תסמונת, מגייס חולים מגיל 18 עם תסמונות שונות ביניהן נונאן. המחקר מבוצע בהולנד.
- מחקר התערבותי (שלב 2) בודק את יעילות ובטיחות הטיפול ב-Vosoritide עבור נמיכות קומה הנגרמת מתסמונות גנטיות מסוימות. המחקר שצפוי להימשך כ-12 חודשים מגייס חולים בגילאי 3 עד 10 עם תסמונות שונות ביניהן נונאן. המחקר מבוצע בארה"ב.
- מחקר התערבותי (שלב 2) בודק את יעילות התרופות Lovastatin ו-Lamotrigine בחולים עם פגיעה קוגנטיבית כתוצאה מתסמונות מקבוצת RASopathies. החוקרים מצהירים כי מטרתם לשחזר בחולי תסמונת נונאן את ההצלחה של השימוש ב-Lovastatin בחולי תסמונת Nf-1. המחקר מבוצע בגרמניה.
- מחקר תצפיתי מקים מרשם המכיל מידע קליני ודגימות הנשמרות בהקפאה ממשפחות עם מקרים חוזרים של סרטן, על מנת לזהות גנים או וריאנטים חדשים המעלים את הסיכון לסרטן. המחקר מגייס מטופלים במצבים רבים בהם גם תסמונת נונאן ומבוצע בארה"ב.