פרטי המחלה Noonan syndrome תסמונת נונאן

חשד לתסמונת נונאן מתעורר בעקבות ממצאים קליניים, תוצאות בדיקות מעבדה והיסטוריה משפחתית. אחד הממצאים הקליניים המעידים על התסמונת הוא תווי פנים אופייניים. ניתן להבחין בתווי פנים אלו בבירור רב יחסית בראשית ואמצע הילדות והם הופכים לניכרים פחות בבגרות. ממצאים מרכזיים המזוהים בפני החולים ללא תלות בגיל כוללים: אוזניים הממוקמות בגובה נמוך, בסיבוב לאחור כך שחלקן העליון במיקום אחורי יחסית לתחתון (posteriorly rotated ears) ובעלות הליקסים בשרניים; קשתיות בגוונים חיים של כחול-ירוק או כחול; סדקי עפעפיים עם נטיה מטה ומרווח גדול בין העיניים; קפלי עפעף (Epicanthal folds), שהינם קפלי עור בעפעפיים העליונים הגורמים לעיניים להיראות מלוכסנות; מלאות של העפעפיים העליונות וצניחת עפעפיים (פטוזיס). יש לחשוד בתסמונת נונאן גם בנבדק עם קומה נמוכה ביחס לגיל, מין ורקע משפחתי, צוואר רחב או צוואר קרום (webbed neck), עיכוב התפתחותי ברמות מגוונות ומומי לב מולדים. מומי הלב המולדים השכיחים בקרב הלוקים בתסמונת הם היצרות של המסתם הריאתי (pulmonary valve stenosis), פגם במחיצה הבין-עלייתית בלב ו/או קרדיומיופטיה היפרטרופית, שהינה גדילת יתר של שריר הלב. ממצאים קליניים נוספים המעידים על התסמונת הם: מבנה בית חזה בלתי רגיל, המתאפיין בחזה קעור (Pectus excavatum) בחלקו התחתון וקמור (Pectus carinatum) בחלקו העליון, פטמות במרחק רב זו מזו, אשך טמיר (Cryptorchidism) בגברים ובעיות התפתחותיות במערכת הלימפה (lymphatic dysplasias) בריאות, מעיים ו/או גפיים תחתונות. תסמונת נונאן מתאפיינת גם בליקויים שונים בקרישת הדם, אותם ניתן לזהות בבדיקות מעבדה. בדיקות תפקודי קרישה בחולים עשויות להראות תוצאות חריגות. בדיקות תפקודי הקרישה כוללות: זמן פרותרומבין, זמן תרומבופלסטין חלקי, ספירת טסיות דם ומדידת כושר האיגור (aggregation) של טסיות הדם. אחת מבדיקות המעבדה אמורה לגלות מאיזה מליקויי הקרישה הבאים סובל הנבדק: מחלת וון וילברנד שנגרמת מפגם גנטי בגורם הקרישה הנושא שם זה, מיעוט טסיות דם (תרומבוציטופניה), פגם באחד מגורמי הקרישה V ,VIII ,XI ,XII או חלבון C או כשל תפקוד של טסיות הדם. יש לחשוד בתסמונת גם בנבדק עם היסטוריה משפחתית הכוללת תורשה אוטוזומלית דומיננטית של נונאן, המתאפיינת בזיהוי של זכרים ונקבות חולים לאורך כמה דורות. לעתים נדירות, תזוהה במשפחת הנבדק תורשה אוטוזומלית רציסיבית של המחלה. על אף האמור, היעדר היסטוריה משפחתית של תסמונת נונאן לא שוללת את האבחנה, שכן הוריאנט מחולל המחלה מופיע בחלק גדול מהמקרים לראשונה בחולה (דה נובו) וכלל לא מועבר אליו בתורשה מההורים. יש לציין כי עד כה לא פורסם קריטריון אבחון אוניברסלי מוסכם. מערכת ניקוד מעודכנת פורסמה בשנת 2007 והיא מתאימה ניקוד לכל ממצא קליני ותסמין המופיעים אצל נבדק עם חשד למחלה ובכך מסייעות בהליך האבחון של תסמונת נונאן. מערכת ניקוד זו הוטמעה בשנת 2010 בהנחיות לטיפול בתסמונת נונאן שפורסמו על ידי הקונסורציום האירופי DYSCERNE, אך אינה בשימוש נרחב בצפון אמריקה. אבחנה סופית מתקבלת משילוב של ממצאים מעידים ותוצאות בדיקה גנטית מולקולרית. במרבית המקרים התוצאות יעידו על קיומו של וריאנט מחולל מחלה (או מחולל מחלה בסבירות גבוהה) בתצורה הטרוזיגוטית (כלומר רק באחד העותקים) של הגנים הבאים: BRAF, KRAS, MAP2K1, MRAS, NRAS, PTPN11, RAF1, RASA2, RIT1, RRAS2, SOS1, SOS2, LZTR1. כמחצית מהמקרים מיוחסים לוריאנט בגן PTPN11, כ-13-10 אחוזים מהמקרים מיוחסים לווריאנט בגן SOS1 ויתר הגנים אחראים לשיעור הנמוך מעשירית מהמקרים. אפשרות נוספת היא זיהוי של וריאנט מחולל מחלה (או מחולל מחלה בסבירות גבוהה) בשני העותקים של גן LZTR1. יש לשים לב, כי ב-20% מהחולים בתסמונת נונאן על פי הקריטריונים הקליניים שהוצעו בשנת 2007, לא זוהה גורם גנטי מולקולרי. לכן, קבלת תוצאות בדיקה גנטית שאינן מעידות על תסמונת נונאן לא שוללת את האבחנה. הבדיקות הגנטיות המולקולריות לאבחון תסמונת נונאן יכולות לכלול שילוב של פאנל רב-גני ואפיון גנומי מקיף, שיעשה על ידי ריצוף אקסום (WES) או ריצוף גנום (WGS), כתלות בביטויי המחלה אצל הנבדק. נבדקים עם הממצאים הקליניים המעידים שתוארו קודם, יבדקו בדרך כלל בפאנל רב-גני הממוקד בגנים הגורמים לתסמונת נונאן. במקרים בהם לא ברור תחילה אילו גנים מעורבים, יבוצע בדרך כלל אפיון גנומי מקיף.

קווים מנחים לטיפול בתסמונת נונאן פורסמו על ידי הקונסורציום האירופי DYSCERNE בשנת 2010. מערכת הנחיות שונה פורסמה על ידי קונסורציום אמריקאי שעבד יחד עם Noonan Syndrome Support Group. לאחר אבחון החולה וביצוע הערכה של חומרת ביטויי המחלה, ניתן להתחיל טיפול. בנמיכות קומה כתוצאה מתסמונת נונאן יש לשקול טיפול באמצעות הורמון גדילה, טיפול בהתוויה זו מאושר על ידי ה-FDA. עד כה לא נקבע מינון סטנדרטי של הורמון גדילה ולא נצפה מתאם בין המינון שניתן והגובה הסופי. עם זאת, התחלת הטיפול בהורמון גדילה בגיל מוקדם יותר כן מקושרת לגובה סופי רב יותר בבגרות. אין ראיות המעידות על שכיחות גבוה יותר של גידולים, מחלות לב או מחלות נלוות אחרות בקרב המקבלים טיפול בהורמון גדילה. תינוקות חולים עלולים לסבול מקשיי האכלה ויש לשקול שימוש בזונדה (צינור הזנה נזוגסטרי) בתינוקות עם גדילה לקויה, בייחוד אם יש להם מום מולד בלב או קרדיומיופטיה. לעתים יש צורך בהתערבות פולשנית להכנסת צינור הזנה קיבתי (גסטרוסטום), על אף שקשיי ההאכלה מוגבלים מעצמם בדרך כלל. עבור חולי נונאן המתמודדים עם קשיים נפשיים או התנהגותיים מוצע הטיפול הסטנדרטי להפרעות קשב, ריכוז והיפראקטיביות (ADHD) ולכל בעיה נוירו-פסיכיאטרית או התנהגותית אחרת. לעתים, יש לשקול הפניה למומחה לנוירו-התפתחות או לפסיכיאטר, כתלות בגיל. הטיפול במומי הלב המולדים המאפיינים את התסמונת גם הוא סטנדרטי ומבוצע בידי קרדיולוג. הטיפול בהיצרות המסתם הריאתי (pulmonary valve stenosis) נעשה בהליך המכונה עיצוב מסתם ריאתי מלעורי באמצעות בלון (percutaneous balloon pulmonary valvuloplasty) ובמסגרתו, בצנתור, המסתם מורחב בעזרת בלון. בחולים עם נונאן ההליך מלווה בשיעור גבוה מהרגיל של התערבויות חוזרות, אולם הוא עדיין מהווה טיפול קו ראשון במום מולד זה. החולים בתסמונת נונאן מקבלים את הטיפול הקרדיולוגי הסטנדרטי גם בקרדיומיופטיה היפרטרופית, שהינה גדילת יתר של שריר הלב. קרדיומיופטיה היפרטרופית בילדים חולי נונאן מקושרת עם תמותה בגיל צעיר. בעוד שעבור ילדים חולים עם תסמונת נונאן ומומים בלב שיעור ההישרדות הוא טוב, עבור ילדים חולי נונאן עם קרדיומיופטיה היפרטרופית שיעור ההישרדות נמוך משמעותית. לתינוקות הסובלים לפני גיל 6 חודשים מאי ספיקת לב יש את הפרוגנוזה הגרועה ביותר, סיכוי של 30% לשרוד שנתיים. עיכוב התפתחות ומוגבלות שכלית מטופלים בהתאם לגיל החולה ובהתאם לקווים המנחים המקובלים בכל מדינה. עבור ילדים בכל גיל יש לשקול התייעצות עם רופא מומחה בהתפתחות הילד וכן שילוב של פיזיותרפיה, ריפוי בעיסוק וקלינאות תקשורת על פי הצורך. זכרים עם אשך טמיר (Cryptorchidism) הלוקים בתסמונת נונאן מקבלים את הטיפול הסטנדרטי במצב זה מהאורולוג. אנומליות בכליה ומיימת בכליה (הידרונפרוזיס) בקרב החולים בתסמונת, מקבלות גם הן את הטיפול הסטנדרטי בידי אורולוג או נפרולוג. נטייה חריגה לדמם (Bleeding diathesis) מופיעה בחלק מהחולים והיא מטופלת באופן סטנדרטי בידי המטולוג. במקרים של דימום משמעותי, ניתן להתאים טיפול ספיציפי עבור גורם הקרישה החסר או האנומליה הפוגעת באיגור (aggregation) של טסיות הדם. נעשה שימוש בפקטור קרישה VIIa גם בתינוק עם תסמונת נונאן שספירת הטסיות שלו הייתה נורמלית ובדיקות תפקודי הקרישה שלו תקינות (זמן פרותרומבין, זמן תרומבופלסטין חלקי), על מנת להשתלט על איבוד דם חמור שהתרחש לאחר ניתוח בשל דלקת בקיבה (gastritis). הפרעות בראייה ופזילה בקרב חולי נונאן מטופלות באופן סטנדרטי בידי אופתלמולוג ומכשירי שמיעה עשויים לסייע במקרים של פגיעה בשמיעה, בהתאם לתוכנית הטיפול שקובע רופא אף אוזן גרון. כמו כן, ישנה המלצה להיעזר בשירותים ותמיכות הקיימים בקהילה עבור תינוקות וילדים עם מוגבלויות, כמו לקות ראייה או שמיעה, דרך מערכת החינוך או תוכניות סיוע עבור תינוקות וילדים בגילאים צעירים יותר. מלפורמציה על שם כיארי (Chiari Malformation) היא מום נוירולוגי המתבטא בחלק מהחולים בתסמונת נונאן ומטופל באופן סטנדרטי בידי מנתח מוח. הטיפול במקרים של לוקמיה מיאלומונוציטית של הילדות (JMML), סוג נדיר של סרטן הדם הפוגע בילדים צעירים ובסוגי הסרטן האחרים, נעשה בחולי נונאן באופן הסטנדרטי בידי אונקולוג. חשוב לוודא שישנה מעורבות של עובדים סוציאלים על מנת לחבר את המשפחה למשאבים ומעגלי תמיכה וכן שמוצע לחולים ולהורים לילדים חולים סיוע בתיאום תוכנית הטיפול הרב-תחומית הנדרשת. כמו כן, יש לבצע הערכה שוטפת של הצורך בטיפול פליאטיבי ו/או טיפול ביתי וכן לשקול מעורבות של החולים בתסמונת בספורט מותאם או פראלימפי. חשוב לבצע מעקב שוטף אחר המצב של החולים בתסמונת נונאן בהיבטי תזונה בגיל צעיר, גדילה והתפתחות וכן לעקוב אחר מצב העור שלהם ושינויים נוירולוגים, התנהגותיים ואחרים. במהלך הילדות יש להעריך מדי שנה את מצב השמיעה והראייה. בילדים מתחת לגיל חמש, אם ההערכה הקרדיולוגית הראשונית היא נורמלית, יש לשוב ולהעריך את מצבם לפחות אחת לשנה עד גיל חמש. מגיל חמש ועד לבגרות, יש לבצע הערכה קרדיולוגית לפחות אחת לחמש שנים ובהתאם לצורך הקליני. לפני כל הליך ניתוחי בחולה בתסמונת, יש לבצע הערכה של היסטוריית הדימום, לבצע ספירת דם מסוג CBC with differential (הבודקת את המספר של כל אחד מסוגי תאי הדם הלבנים) ויש לשקול מדידה של פקטורי הקרישה. לחולים עם וריאנט בגנים PTPN11 או KRAS חשוב לשקול בדיקה פיזית להערכת גודל הטחול וספירת דם מדי שלושה עד שישה חודשים בשל החשש מלוקמיה מיאלומונוציטית של הילדות (JMML) וממאירויות אחרות.

במרבית המקרים תסמונת נונאן נגרמת מוריאנט מחולל מחלה בתצורה הטרוזיגוטית (כלומר רק באחד העותקים) של הגנים הבאים: BRAF, KRAS, MAP2K1, MRAS, NRAS, PTPN11, RAF1, RASA2, RIT1, RRAS2, SOS1, SOS2, LZTR1. במקרים אלו התורשה היא אוטוזומלית דומיננטית. עם זאת, המחלה יכולה להיגרם גם על ידי וריאנט מחולל מחלה בשני העותקים של גן LZTR1 ובמקרים אלו התורשה היא אוטוזומלית רציסיבית. ראשית, נדון במקרים שהתסמונת מורשת באופן אוטזומלי דומיננטי, כלומר שהמחלה נגרמת על ידי עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה באחד הגנים. רבים מהמקרים האלו הם תוצאה של וריאנט שנוצר לראשונה אצל החולה (דה נובו) ולא היה קיים קודם במשפחה. עם זאת, ב-30 עד 75 אחוזים מהמקרים, לחולים אלו ישנו הורה חולה שהוריש להם את הוריאנט. בכל המקרים המתועדים עד כה בהם החולה הוא מקרה ראשון במשפחה, הוריאנט מחולל המחלה נוצר בעותק האבהי של הגן. קבוצת חולים אלו מתאפיינת באבות בגיל מתקדם וישנה הטיה משמעותית ביחס בין המינים כך שמרבית החולים בקבוצה זו הינם זכרים. כאשר לחולה אין היסטוריה ידועה של המחלה במשפחה, מבוצעת הערכה של שני ההורים. הסיבה לכך היא שלתסמונת ביטוי קליני וריאבילי וקל בדרך כלל וההורים עשויים להיות חולים שלא אובחנו. ההמלצה הינה לבצע בדיקה פיזית מקיפה של ההורים עם תשומת לב מיוחדת למאפיינים של תסמונת נונאן, אק"ג ואקו לב, בדיקות תפקודי קרישה ובחינה של תמונות מכל הגילאים על מנת לזהות מאפיינים של תסמונת נונאן. אם ידוע איזה וריאנט מחולל מחלה גרם לתסמונת בילד, מבצעים בדיקה גנטית מולקולרית של ההורים. אם לא מזהים בקרב ההורים את הוריאנט מחולל המחלה שקיים אצל הילד ובדיקות אישרו את האבהות והאמהות של ההורים, יש לקחת בחשבון שתי אפשרויות: הילד חולה כתוצאה מוריאנט חדש שהופיע אצלו לראשונה במשפחה (דה נובו) או שהילד ירש וריאנט מחולל מחלה מאחד ההורים שלו פסיפס בתאי המין (germline mosaicism). פסיפס גנטי בתאי המין משמעותו שרק בחלק מסוים מתאי המין של ההורה יש את הוריאנט מחולל המחלה. יש לשים לב שבדיקת דנ"א של תאי הדם הלבנים בהורה, הבדיקה הסטנדרטית לזיהוי פסיפס גנטי, לא תמיד תזהה אותו ובהכרח לא תזהה אותו אם הוא קיים רק בתאי המין. לאחר הערכת מצב ההורים ניתן להעריך את סיכויי אחיו של ילד החולה בתסמונת בצורתה האוטוזומלית דומיננטית לחלות גם הם. אם אחד ההורים גם חולה ו/או זוהה אצלו הוריאנט מחולל המחלה שזוהה בילד החולה, לכל אחד מאחיו סיכוי של 50% לחלות. אם ההורים לא חולים ולא זוהה אצלם הוריאנט מחולל המחלה, הסיכוי להישנות המחלה בקרב האחים גבוה רק במעט מבאוכלוסייה הכללית, בשל האפשרות של פסיפס (מוזאיקה) בתאי המין של ההורים. לילדים של חולה בתסמונת נונאן בצורתה האוטוזומלית דומיננטית יש סיכוי של 50% לרשת את הוריאנט מחולל המחלה. כעת, נדון במקרים שהתסמונת מורשת באופן אוטוזומלי רציסיבי, כלומר המחלה נגרמת על ידי שני עותקים של וריאנט מחולל מחלה בגן LZTR1. במקרים אלו, ההנחה היא ששני הוריו של החולה הם הטרוזיגוטים לוריאנט מחולל המחלה בגן LZTR1, כך שכל אחד מהם הוריש לילד עותק אחד שלו. בדיקה גנטית מולקולרית של ההורים מומלצת על מנת לוודא שזהו המצב ולבצע הערכה של הסיכוי להישנות המחלה בקרב אחיו של החולה. אם שני ההורים הטרוזיגוטים לוריאנט מחולל המחלה, לכל אחד מהאחים של החולה יש סיכוי של 25% להיות חולה (שני עותקים של הוריאנט מחולל המחלה), 50% סיכוי להיות הטרוזיגוט עם עותק אחד בלבד ו-25% שלא לשאת כלל וריאנטים מחוללי מחלה של גן זה. הטרוזיגוטים יכולים להיות אסימפטומטים או להראות תסמינים קלים. הילדים של חולה בתסמונת שמורשת באופן אוטוזומלי רציסיבי יהיו כולם לכל הפחות נשאים של הוריאנט מחולל המחלה. אם בבדיקה גנטית מולקולרית מזהים כי רק אחד ההורים נושא וריאנט מחולל מחלה ובדיקות אישרו את האבהות והאמהות, יש לקחת בחשבון שתי אפשרויות: הילד החולה קיבל את אחד הווריאנטים בתורשה והשני הופיע אצלו "דה נובו", כלומר לראשונה (נוצר לראשונה בתאי מין של הורה לא חולה עם פסיפס גנטי בתאי המין, או נוצר לראשונה אצל העובר החולה לאחר ההפריה), או שהילד החולה קיבל מההורה הנשא שני כרומזומים זהים הנושאים את הוריאנט מחולל המחלה, במקום לקבל אחד מהאב ואחד מהאם (מצב שנקרא Uniparental isodisomy).