פרטי המחלה Achondroplasia אכונדרופלזיה

יש לחשוד באכונדרופלזיה ביילוד עם קיצור של החלק הפרוקסימלי בידיים (הזרוע), ראש גדול, חזה צר ואצבעות קצרות. כאשר מתעורר חשד קליני, ניתן לאשר את האבחנה באמצעות צילום רנטגן. צילומי רנטגן של יילודים הלוקים באכונדרופלזיה מראים עצם כסל מרובעת באגן ומרחשת (אצטבולה) אופקית. זאת, לצד היצרות של נקב השת (sacrosciatic notch), שהינו נקב עמוק בגבול האחורי של הירך בנקודת המפגש של עצם הכסל ועצם השת. כמו כן, אזורים פרוקסימליים (קרובים למרכז הגוף) של עצם הירך נראים שחורים או כהים בצילום (radiolucency). אצל החולים מזוהים ליקויים קלים יחסית באזורי הגדילה של העצמות הארוכות (generalized metaphyseal abnormality) וכן ירידה במרחק שבין הרגליות של החוליות (decreasing interpedicular distance) שהולכת ונהיית חמורה יותר לקראת קצהו התחתון של עמוד השדרה. ביטויים קליניים שעשויים להופיע בחולים בכל גיל כוללים קומה נמוכה לא פרופורציונלית (גפיים קצרות), ענקות ראש (מאקרוצפליה), בליטה של המצח קדימה (frontal bossing) נסיגה לאחור של מרכז הפנים (Midface Retrusion) וגשר אף שקוע. סימן מעיד נוסף הינו ידיים קצרות בחלקים הפרוקסימליים שלהן (הזרועות) עם קפלי עור מיותרים על הגפיים. החולים מתאפיינים גם בהגבלה על טווח התנועה במרפקים, אצבעות קצרות (brachydactyly), אצבעות דמויות קלשון (trident hands), עקמימות לא תקינה של הרגליים החוצה המכונה ברך עקולה (genu varum), גבנון באזור שבין החוליות החזיות והחוליות המותניות (Thoracolumbar kyphosis) בעיקר בינקות ואובדן יתר של קשת עמוד השדרה המותני (exaggerated lumbar lordosis) המתפתח עם תחילת ההליכה. ממצאים מעוררי חשד בצילום כוללים את הממצאים שתוארו בתחילה וכן עצמות טובולריות קטנות וחזקות. אבחנה סופית של המטופל יכולה להתקבל על בסיסם של הסימנים הקליניים המעידים וממצאי הצילום לבדם ואלו שיש להם סימנים אופייניים של המחלה לא זקוקים בדרך כלל לבדיקה גנטית מולקולרית. עם זאת, בדיקה גנטית עשויה לסייע בקבלת טיפולים חדשניים. בנבדקים שאין וודאות לגבי מחלתם, מתבצעת לצורך האבחון בדיקה גנטית מולקולרית. הבדיקה הגנטית יכולה להיות בדיקה ממוקדת של וגן FGFR3 או פאנל רב-גני, המשמש לביצוע הבחנה מבדלת בין אכנודרופלזיה ותסמונות עם ביטויי מחלה דומים. כ-99% מהחולים ניתן לאבחן באמצעות בדיקה ממוקדת לווריאנטים מחוללי מחלה בגן FGFR3 ושיעור גבוה עוד יותר מהמקרים ניתן לאתר על ידי אנליזת ריצוף, המזהה לא רק וריאנטים מחוללי מחלה ידועים אלא גם כאלו שיש סבירות מסוימת שהם גורמים למחלה.

תרופה בשם Vosoritide, שהינה אנלוג להורמון C-type natriuretic peptide, אושרה להעלאת גובה בילדים עם אכונדרופלזיה מגיל 5 ועד לסגירת לוחיות הגדילה בעצמות. מחקרים קליניים שלב 3 הראו עלייה של 1.57 ס"מ בקצב הגדילה השנתי. במחקרים ניתן לילדים הטיפול במינון של 15 מיקרוגרם לכל ק"ג משקל גוף. תופעות הלוואי השכיחות ביותר היו תגובה באזור הזריקה ותת לחץ דם חולף. הזריקות ניתנות לאחר ארוחה ושתייה של כ-237 עד כ-355 מ"ל נוזלים (8 עד 12 oz), על מנת למזער את תת לחץ הדם. מתן התרופה בקבוצות גיל צעירות יותר ויתרונות רפואיים אחרים של התרופה עדיין נחקרים. הטיפול ניתן גם בישראל. המלצות להשגחה רפואית על ילדים עם אכונדרופלזיה פורסמו על ידי הוועדה לגנטיקה של האקדמיה האמריקאית לרפואת ילדים. הן מהוות קווים מנחים ואינן מחליפות קבלת החלטות אינדיבידואלית. פורסמו המלצות נוספות לטיפול בשוטף (Pauli & Botto 2020) וכן יש לקחת בחשבון שההמלצות של מרפאות המתמחות בדיספלזיה שלדית (התפתחות חריגה של השלד) עשויות להיות שונות מעט מהקווים המנחים הכלליים. יש להפנות חולה באכונדרופלזיה לנוירוכירורג לטיפול במיימת ראש (הידרוצפלוס), אם מתעורר חשד ללחץ תוך גולגולתי מוגבר. אחד מסימנים אלו הוא גדילה מואצת של הראש. סימן אחר הוא מרפסים (פונטנלה) תפוחים אצל התינוק באופן מתמשך. מרפסים הם החלק הרך בגולגולת התינוק בו העצמות אינן שלמות. לחץ תוך גולגולתי מוגבר מתאפיין גם בהבלטה ניכרת של ורידים על פני השטח של הפנים, עצבנות, הקאות, שינויים בראייה וכאבי ראש. הסיבה המשוערת למיימת ראש בחולי אכונדרופלזיה היא לחץ גבוה בוורידים התוך גולגולתיים. הלחץ הגבוה הוא תוצאה של היצרות הנקב הצווארי בבסיס הגולגולות (jugular foramina). לכן, ניתוח להחדרת נקז (שאנט) לחדרי המוח (ventriculoperitoneal shunting) שינקז את הנוזל העודף, נחשב לטיפול הסטנדרטי. אפשרות אחרת שנמצאה יעילה בחלק מהחולים היא ניתוח באמצעות אנדוסקופ ליצירת מעקף סביב לחסימה המונעת את זרימת הנוזל (Endoscopic third ventriculostomy). היעילות של הליך זה מעידה על קיום אפשרי של מנגנונים שונים להתפתחות מיימת הראש, כמו חסימה של נקב היציאה מהחדר הרביעי במוח בשל היצרות באזור שבין בסיס הגולגולת והצוואר. יש לטפל בדחיסה סימפטומטית בצומת שבין בסיס הגולגולת והצוואר (Craniocervical junction constriction) באופן דחוף באמצעות הליך ניתוחי לדקומפריסה של האזור התת-עורפי (suboccipital decompression), הליך שמבוצע על ידי נוירוכירורג ילדים. אחת האינדקציות לדחיסה סימפטומטית שמצריכה ניתוח, היא תגובתיות יתר של השרירים (hyperreflexia) בגפיים התחתונות או קלונוס (ריטוט), סדרה של התכווצויות שרירים חוזרות ונשנות שאינן רצוניות. אינדיקציה נוספת שיש לבצע את ההליך היא תת-נשימה מרכזית (Central hypopnea), שהיא מצב של האטה בקצב הנשימה כתוצאה גם מפגיעה במאמץ הנשימתי הנשלט על ידי המוח. מצב זה מאובחן על ידי מבחן שינה (polysomnography). הקטנה של נקב העורף הגדול (foramen magnum) המזוהה על ידי CT, בהשוואה לנורמה עבור ילדים עם אכונדרופלזיה, היא אינדיקציה נוספת. ממצא נוסף שהוצע כי יש לקחת אותו בחשבון בהחלטה האם לנתח, הוא סימנים לדחיסה של עמוד השדרה ו/או חריגות בבדיקת MRI מסוג T2-weighted signal. הטיפול בהפרעת נשימה חסימתית בשינה (Obstructive sleep apnea) בחולי אכונדרופלזיה עשוי לכלול ניתוח להסרת שקדים ואדנואיד בילדים (Adenotonsillectomy), זרם אוויר בלחץ חיובי (Positive airway pressure), הורדה במשקל ופיום קנה (טרכאוסטומיה) במקרים קיצוניים. התערבויות אלו עשויות להביא לשיפור בשינה ושיפור מסוים בתפקודים הנוירולוגיים. במקרים נדירים בהם היה צורך בפיום קנה בוצעה התערבות ניתוחית לקידום מרכז הפנים השקוע בחולה, על מנת להקל על החסימה בנתיב האוויר. יש לטפל באופן אגרסיבי בדלקות באוזן התיכונה המתפתחות לעתים תכופות בקרב החולים, במצב מתמשך של נוזלים באוזן התיכונה וכן באובדן השמיעה כתוצאה ממנו. טיפול באמצעות צינורות עמידים לטווח הארוך (long-lasting tubes) מומלץ בחולי אכונדרופלזיה שכן הם זקוקים להם בדרך כלל עד גיל שבע או שמונה. טיפול נוסף בקומה נמוכה מלבד Vosoritide, הוא הורמון גדילה (GH). טיפול זה בדרך כלל מראה תחילה האצה בגדילה אך ההשפעה פוחתת עם הזמן. בממוצע ניתן לצפות רק לכ-3 ס"מ תוספת לגובה בבגרות באמצעות טיפול זה. הארכת הגפיים בטכניקות שונות היא עדיין אפשרות, ניתן להגיע לתוספת גובה של 35-30 ס"מ, אך הסיבוכים הם תכופים ועשויים להיות רציניים. אנשי רפואה ואתיקה רבים ממליצים לדחות את ההחלטה על טיפול כזה עד שהאדם הצעיר יוכל לקבל החלטה מודעת. לפחות בצפון אמריקה, שיעור קטן מהחולים בוחר לעבור הליך זה. לא מעט מהלוקים באכונדרופלזיה סובלים גם מהשמנת יתר ולכן יש לקחת צעדי מניעה כבר בילדות. טיפול סטנדרטי בהשמנה אמור להיות יעיל בחולי אכונדרופלזיה על אף שהדרישה הקלורית שלהם פחותה. יש לבצע את המעקב אחר השמנה באמצעות עקומות, טבלאות ומדדי BMI מותאמים לאכונדרופלזיה על מנת שלא לקבל תוצאות מטעות. במקרים של עיוות מסוג Varus כמו עקמימות לא תקינה של הרגליים החוצה המכונה ברך עקולה (genu varum) בחולי אכונדרופלזיה, יש לבצע מעקב בידי ספק בריאות שיש לו היכרות עם אכונדרופלזיה או אורתופד. כאשר העיוות הוא ללא סימפטומים אין בדרך כלל צורך בניתוח תיקון. כאשר מתעורר צורך כזה יש כמה אפשרויות - גדילה מכוונת באמצעות לוחיות מתכת קטנות (eight-Plates) או הליכי חיתוך עצם (osteotomy) שונים. תינוקות עם אכונדרופלזיה מפתחים לעתים קרובות גבנון גמיש שאינו קבוע (flexible kyphosis). קיים פרוטוקול למניעת היווצרות גבנון קבוע והוא כולל הימנעות מעגלות עם גב שאינו קשיח (flexible-backed strollers), נדנדות ומנשאים. הפרוטוקול מייעץ כנגד ישיבה של התינוק ללא תמיכה ומציע להפעיל תמיד כוח נגד לגב של התינוק כאשר מחזיקים אותו. הגבנון משתפר משמעותית או נפתר במרבית הילדים כשהם מתחילים לעמוד זקוף (orthograde posture) או בראשית ההליכה. בילדים שבהם אין שיפור כאשר הגו (טורסו) מתחזק וההליכה מתחילה, טיפול במחוך (bracing) מספיק בדרך כלל למניעת התמשכות הגבנון באזור שבין החוליות החזיות והחוליות המותניות (Thoracolumbar kyphosis). אם ישנו גבנון חמור, עשוי להיות צורך בניתוח עמוד שדרה על מנת למנוע סיבוכים נוירולוגיים. כאשר סימנים או סימפטומים חמורים נגרמים על ידי היצרות תעלת עמוד השדרה (Spinal stenosis), יש להפנות את החולה למנתח בדחיפות. הליכים כירורגיים נרחבים לכריתת קשת החוליה (למינקטומי) מומלצים בדרך כלל. הדחיפות תלויה בשאלה האם הבעיה היא באזור החוליות החזיות או המותניות וכן במידת ההיצרות של התעלה. ככל שמטופלים עברו ניתוח במועד סמוך יותר להופעת התסמינים, הם דיווחו על תוצאות ותפקוד טובים יותר לאחר הניתוח. אכונדרופלזיה מאפשרת התחסנות בכל החיסונים השגרתיים ויש חשיבות מיוחדת לביצוע חיסוני DTaP, חיסון נגד זיהומים פנאומוקוקיים וחיסון נגד שפעת, בשל הסיכון הנשימתי המוגבר בקרב הלוקים בתסמונת. הקומה הנמוכה של חולי אכונדרופלזיה מצריכה התאמות סביבתיות. ההתאמות בבית הספר עשויות לכלול שרפרפים, מתגי אור נמוכים יותר, שירותים בגובה מותאם, שולחנות נמוכים יותר, תמיכה לרגליים והנגשות נוספות. ידיים קטנות ורפיון רצועות עשויים להקשות על מוטוריקה עדינה והתאמות כוללות שימוש במקלדות קטנות יותר, עטים כבדי משקל ומשטח כתיבה חלק יותר. הגבהת דוושות ברכב כמעט תמיד נחוצה וכן עשוי להתעורר צורך להתאמות במקום העבודה בדומה לבית הספר. נמוכי קומה ומשפחותיהם עשויים להתמודד עם קשיים חברתיים, שקבוצות תמיכה והסברה יכולים לסייע בהם.

התסמונת מועברת בתורשה אוטוזומלית דומיננטית. 80% מהחולים הם מקרה ראשון במשפחה של הופעת הוריאנט מחולל המחלה בגן FGFR3 (דה נובו) ולהם הורים בגובה ממוצע. נמצא קשר בין גיל אב מבוגר (מעל 35) והסיכוי להופעתם של וריאנטים מחוללי מחלה חדשים אצל הילד. מקורו של הוריאנט מחולל המחלה החדש בילדים שהם מקרה ראשון במשפחה הוא באופן בלעדי תאי המין של האב. ל-20% מהחולים יש הורה חולה אחד לפחות והם קיבלו את המחלה בתורשה. ישנם מקרים נדירים בהם המחלה היא תוצאה של מוזאיקה (פסיפס גנטי) בתאי הנבט של ההורים. כלומר, מצב בו התאים מהם נוצרים הזרע או הביצית נחלקים לשתיים או יותר קבוצות עם מטען גנטי שונה ורק חלקם נושאים את הוריאנט מחולל המחלה. מצב זה דווח בקרב הורים בעלי גובה נורמלי ויותר מילד אחד עם המחלה. אפשרות נוספת שדווחה במקרים נדירים, שיכולה להתקיים יחד עם מוזאיקה או בנפרד, היא שלקבוצת תאי-אב של זרע אשר נושאים את הוריאנט מחולל המחלה ישנו יתרון הישרדותי על היתר. הסיכון להישנות המחלה באחים של חולה תלויה במצב של ההורים. אם ההורים בגובה נורמלי, הסיכוי של האחים של חולה ללקות באכונדרופלזיה נמוך מאוד, אך בכל זאת גבוה מבאוכלוסייה הכללית בשל הסיכוי של מוזאיקה בתאי הנבט. אם אחד ההורים חולה והשני בגובה ממוצע, לכל אחד מהילדים סיכוי של 50% לחלות. כאשר לשני ההורים יש אכונדרופלזיה לכל ילד יש 25% להיות בגובה ממוצע, 50% לחלות באכונדרופלזיה (נגרמת על ידי עותק אחד של הוריאנט מחולל המחלה) ו-25% להיות הומוזיגוט לוריאנט מחולל המחלה, כלומר לרשת שני עותקים שלו (מצב קטלני). היות שלרבים מנמוכי הקומה בני זוג נמוכי קומה, יתכן שלילד של זוג כאמור יהיה וריאנט מחולל מחלה לאכונדרופלזיה ולמחלה דומיננטית נוספת שפוגעת בגדילת העצמות. ביטויי המחלה בילדים אלו שונים מבהוריהם ומתפתחת בקרבם תחלואה חמורה שתוצאותיה גרועות. אם לכל אחד מההורים דיספלזיה (חריגה בהתפתחות) שלדית דומיננטית אחרת, לכל ילד ישנו סיכוי של 25% לרשת את המחלה של האב, סיכוי של 25% לרשת את המחלה של האם, 25% סיכוי להיות בגובה ממוצע ו-25% סיכוי לרשת וריאנט מחולל מחלה לשתי המחלות. אם וריאנט מחולל מחלה זוהה באחד ההורים לפחות, ניתן לבצע בדיקות טרום לידה להריון המוגדר בסיכון מוגבר לאכונדרופלזיה.