נתונים נוספים
אבחנה
יש לשקול את האבחנה של תסמונת X שביר בחולים ובחולות עם מוגבלות שכלית ועיכוב התפתחותי שסיבתם לא ידועה. כמו כן, יש לשקול את האבחנה בחולים זכרים עם ליקוי על הקשת האוטיסטית שאין לו הסבר. עבור חולות עם ליקוי לא מוסבר על הקשת האוטיסטית, יש לשקול תסמונת X שביר במקרים שבהם מופיע לצד הליקוי גם אחד מהסימנים הבאים: תסמין נוסף שאופייני לתסמונת, היסטוריה משפחתית שמעידה על תסמונת נוירו-התפתחותית בתאחיזה ל-X, או הופעת אי ספיקה שחלתית מוקדמת (כניסה מוקדמת אל גיל המעבר), אטקסיה (פגיעה בקואורדינציה) או רעידות, אצל קרובי משפחה.
תסמונת X שביר מתרחשת אצל חולים עם מוטציה מלאה של גן FMR1 או וריאנט אחר הגורם לאובדן חלקי או מלא של תפקוד החלבון פרקסין (החלבון שמקודד על ידי הגן FMR1). הגן FMR1 מתאפיין באזור בו רצף בסיסי הדנ"א CGG חוזר על עצמו פעמים רבות. הרצף חוזר עד 44 פעמים במצב הרגיל ואילו במצב של מוטציה מלאה, הוא חוזר על עצמו יותר מ-200 פעמים. ניתן לזהות את הוריאנט מחולל המחלה ולבסס את האבחנה באמצעות בדיקה גנטית מולקולרית ממוקדת, שמזהה וריאנטים מחוללי מחלה ידועים בגן FMR1.
כאשר הבדיקה הייעודית לא מזהה הרחבה של מספר חזרות הרצף CGG, אך התמונה הקלינית עדיין מעלה חשד לתסמונת X שביר, משתמשים בפאנל רב-גני או באפיון גנומי מקיף. בפחות מ-1% מהחולים בתסמונת X שביר בלבד הסיבה למחלה היא שינוי ברצף של הגן (sequence variant), מחיקה חלקית או מחיקה מלאה שלו. פאנל רב-גני משלב שיטות של ריצוף וכן בדיקה למחיקות ודופליקציות (הכפלות) של מקטעי דנ"א, על מנת להבחין בין תסמונת זו ומחלות אחרות המצויות באבחנה המבדלת שלה.
אפיון גנומי מקיף נעשה על ידי ריצוף כלל אקסומי (WES) או ריצוף כלל גנומי (WGS). אם הריצוף הכלל אקסומי לא חושף את הסיבה למחלה, יש לשקול שימוש בצ'יפ גנטי (microarray) שיודע לזהות את כמות החזרות על הרצף CGG בחלק הגן שמקודד לרנ"א שליח (exon-level copy number). בדיקה זו יכולה לזהות מחיקות ודופליקציות (הכפלות) של מקטעי דנ"א שלא מזוהות על ידי ריצוף כלל אקסומי.
טיפול בשוטף
למחלה אין טיפול ספציפי זמין. קווים מנחים לטיפול תומך מבוסס תסמינים לילדים ומבוגרים חולי X שביר, נקבעו על ידי הקונסורציום הקליני והמחקרי לתסמונת X שביר (FXCRC). הקונסורציום הוקם על ידי הקרן הלאומית ל-X שביר בארה"ב והמרפאות שפועלות במסגרתו ייצרו וממשיכות לעדכן את הקווים המנחים לטיפול.
הטיפול נעשה בדרך כלל בגישה כפולה: טיפול פסיכו-פרמקולוגי, שהוא טיפול תרופתי נפשי והתנהגותי, בשילוב עם שירותים טיפוליים כמו התערבות התנהגותית, קלינאות תקשורת לטיפול בדיבור ובקשיי שפה, ריפוי בעיסוק ותמיכה חינוכית מותאמת אישית. תרופות המשמשות לטיפול בתסמיני X שביר הן לרוב אותן תרופות המשמשות באוכלוסייה הכללית. עם זאת, חולי התסמונת רגישים יותר לתופעות הלוואי של תרופות פסיכוטרופיות (המשפיעות על המוח, הרגשות וההתנהגות). משכך, ההמלצה הינה להתחיל את הטיפול בתרופות אלו במינונים נמוכים ולהעלותו בהדרגה עד למינון האופטימלי, על מנת להימנע מתופעות הלוואי.
יש למקד תוכניות של התערבות מוקדמת, חינוך מיוחד והכשרות מקצועיות בהתמודדות עם קשיי למידה שידועים בקרב חולי X שביר. הורים ומורים לילדים עם התסמונת זיהו כי יש צורך במתן תשומת לב פרטנית, כיתות קטנות והימנעות משינויים פתאומיים. החולים מקבלים את הטיפול הרפואי השגרתי בפזילה, דלקות באוזן התיכונה, החזר קיבתי-ושטי (ריפלוקס), בעיות לב, בעיות בשלד ובשרירים ופרכוסים.
הטיפול בעיכוב התפתחותי ומוגבלות שכלית משתנה עם הגיל. על פי המלצות הטיפול בארה"ב מלידה ועד גיל שלוש שנים, התערבות מוקדמת היא חשובה. תוכנית שכזו יכולה לכלול ריפוי בעיסוק, פיזיותרפיה, קלינאות תקשורת וטיפול בקשיי האכלה אם ישנם (למשל כתוצאה מהחזר קיבתי-ושטי). ניתן להיעזר גם בשירותי בריאות נפש לתינוקות, חינוך מיוחד ומומחים לליקוי חושי. בין הגילים שלוש וחמש מומלץ להיעזר בגנים למעוכבי התפתחות ותוכנית ההתערבות המוקדמת בדרך כלל מסייעת במעבר למסגרת זו.
הזכאות לשירותי חינוך מיוחדים נקבעת בישראל על ידי ועדות זכאות ואפיון לפי רמת התפקוד של הילד. לילדים שאינם יציבים מספיק מבחינה רפואית, יש לתת שירותי חינוך וטיפול ביתיים. עבור ילד חולה בתסמונת X שביר בכל גיל מומלץ להתייעץ עם רופא מומחה להתפתחות הילד כדי להנגיש סיוע מהקהילה, המדינה ומערכת החינוך וכדי לסייע להורים במיקסום איכות החיים של הילד.
ילדים שחולים בתסמונת X שביר סובלים מעיכוב בהשגת אבני דרך מוטוריות. פיזיותרפיה מומלצת על מנת לשפר את הניידות ולהפחית את הסיכון לסיבוכים אורתופדיים מאוחרים יותר. יש לשקול שימוש בציוד רפואי עמיד ובעזרים כמו כסאות גלגלים, הליכונים, כסאות רחצה, עזרים אורתופדיים חיצוניים (אורתוטיקה) וטיולון לילדים עם צרכים מיוחדים (טיולון אדפטיבי). על מנת לטפל בהפרעות במתח השרירים יש לערב מומחים מתאימים כדי שיסייעו בניהולה של תוכנית הטיפול שיכולה לכלול תרופות שונות והליכים אורתופדיים.
ריפוי בעיסוק מומלץ לקשיים במוטוריקה העדינה, שעשויים להשפיע על תפקודים כמו האכלה, טיפוח, התלבשות וכתיבה. יש לבצע הערכה של הפגיעה ביכולות המוטוריות של הפה בכל ביקור אצל הרופא. במסגרת ההערכה נבדקת ההאכלה ו/או מבוצעים צילומים לבדיקת יכולת הבליעה (radiographic swallowing studies), כאשר הילד סובל מחנק או רפלקס הקאה (gagging) במהלך ההאכלה, קושי לעלות במשקל, מחלות חוזרות במערכת הנשימה או שהילד מסרב להאכלה מסיבה לא ברורה.
במקרים שילד מסוגל לאכול באופן בטוח דרך הפה, טיפול בהאכלה שמבוצע בדרך כלל על ידי מרפא בעיסוק או קלינאי תקשורת, מומלץ על מנת לשפר את הקואורדינציה או בעיות חושיות הקשורות בהאכלה. ניתן להסמיך את האוכל או לקרר אותו, עבור האכלה בטוחה יותר. כאשר הפגיעה בהאכלה חמורה, לעתים יש צורך בזונדה (צינור הזנה נזוגסטרי) או גסטרוסטום (צינור הזנה קיבתי). תזונאי או דיאטן עשויים לסייע בטיפול בבעיות כמו אכילה בררנית ובבעיות משקל.
כאשר הדיבור בילדים חולי תסמונת X שביר מתעכב מאוד, יש לשקול תקשורת תומכת חליפית (Augmentative and Alternative Communication (AAC) שמציעה עזרים למי שמתקשים בהבעת שפה. הערכת המצב והתאמת הטיפול מבוצעים על ידי קלינאי תקשורת שיש לו מומחיות בתחום זה. ההערכה תבחן יכולות שכליות ופגיעה חושית והמענה יכול לכלול שלל פתרונות - החל מפתרונות מסורתיים יותר כמו תקשורת באמצעות תמונות (picture exchange communication) ועד לפתרונות טכנולוגיים כמו מכשירים המפיקים דיבור. מכשירים אלו תומכים בהתפתחות שפה ודיבור מיטביים.
חולי תסמונת X שביר סובלים כאמור גם מבעיות התנהגות וקשיים חברתיים. הטיפול בהתנהגות יכול לדרוש צוות קליני רב-תחומי הכולל פסיכולוג, קלינאי שמנהל את הטיפול התרופתי (פסיכיאטר, נוירולוג או מומחה להתפתחות הילד), מרפא בעיסוק, קלינאי תקשורת ומנתח התנהגות. הליך הערכה פונקציונאלית (FBA) של התנהגות החולה עשוי להועיל. מטרתו של הליך זה היא לאתר נסיבות המשפיעות על התנהגות הילד ותוצאות המשמרות אותה ובכך לאפשר התאמה של תוכנית טיפול. כמו כן, ישנה המלצה לבדוק בקרב ילדים חולי תסמונת X שביר את האפשרות של ליקוי על הקשת האוטיסטית. אם הם עומדים בקריטריון האבחון של הליקוי, הם עשויים להיות זכאים ולהפיק תועלת מטיפולים בליקוי זה, כמו ניתוח התנהגות יישומי (ABA therapy). ניתוח התנהגות יישומי ממוקד בחוזקות וחולשות אישיות של הילד בתחום ההתנהגותי, החברתי והאדפטיבי (הסתגלותי). הניתוח מבוצע בדרך כלל במפגש אחד-על-אחד עם מנתח התנהגות מוסמך.
עוררות יתר (Hyperarousal) היא מצב חריג של תגובתיות יתר לגירוי, המתבטאת בשורת תסמינים פיזיולוגיים ופסיכולוגיים. מרפא בעיסוק יכול להדריך לגבי ההתאמות הנדרשות למניעת גירוי יתר וכן לסייע לחולה בתסמונת X שביר לפתח מיומנויות ויסות עצמיות. כמו כן, המרפא בעיסוק עשוי לסייע לזהות אילו התערבויות נחוצות לטיפול בבעיות חושיות. התערבויות אפשריות הן הקהיה, שהיא טיפול באמצעות חשיפה הדרגתית וכן ביצוע התאמות נדרשות.
רבים מהחולים סובלים ממאפיינים של הפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות (ADHD) וניתן לטפל בהם באמצעות שילוב של תרופות, טיפול התנהגותי והתאמות שימנעו הסחות דעת. התרופות לטיפול בתסמינים אלו עשויות לכלול חומרים ממריצים של מערכת העצבים, כמו תרופות על בסיס מתילפנידאט (הידוע בשם המסחרי "רטלין") ועל בסיס דקסטרואמפטמין. אפשרויות נוספות הן אטומוקסטין (סטרטרה), שמבוססת על מעכבי ספיגה חוזרת של נוראפינפרין, תרופות מבוססות משפעלי אלפא (alpha-agonists) וכן טיפולים תרופתיים אלטרנטיבים (חומצה פולית או פולינית וכן L-acetylcarnitine).
הטיפול בתוקפנות ופגיעה עצמית שהיא תוצאה של חרדה יכול לכלול קבוצה של תרופות נוגדות דיכאון שנקראות מעכבי קליטה חוזרת בררניים של סרוטונין (SSRIs). כאשר התנהגויות אלו חמורות ניתן לטפל באמצעות תרופות אנטי פסיכוטיות, כמו ריספרידון ואריפיפרזול. אריפיפרזול נמצאה יעילה בחולי תסמונת X שביר במחקרים. כחלק מהטיפול אפשר לזהות טריגרים להתנהגות ולבצע את ההתאמות הנדרשות על מנת להימנע מהם. תוכנית התערבות מוקדמת בילדים יכולה לכלול את ההתאמות הנדרשות ובמבוגרים ניתן ליישם תוכנית מותאמת בבית, בעבודה ובקהילה. מעכבי קליטה חוזרת בררניים של סרוטונין (SSRIs) מטפלים גם במקרים של עצבנות שנובעת מחרדה או התנהגות חזרתית (perseveration). הטיפול בעצבנות יכול לכלול גם את התרופות ריספרידון ואריפיפרזול.
בחרדה מטפלים בחולי X שביר גם כן באמצעות מעכבי קליטה חוזרת בררניים של סרוטונין (SSRIs) או תרופות אחרות המשמשות לטיפול בחרדה באוכלוסייה הכללית. יש לשלב יחד עם הטיפול התרופתי גם טיפול התנהגותי, שכולל זיהוי והימנעות מטריגרים, פיתוח מיומנויות ויסות עצמי של החולה ומנגנוני התמודדות, ביצוע התאמות נדרשות למניעת חרדה וכן טיפול קוגניטיבי-התנהגותי (CBT). הטיפול בבעיות שינה יכול להתבצע באמצעות שיטות של טיפול התנהגותי כמו קביעת לוח זמנים לשינה, שגרת שינה ואסטרטגיות הרגעה. במידת הצורך, ניתן לשלב טיפול תרופתי במלטונין, קלונידין, גואנפצין, טרזודון וקווטיאפין.
סיכון גנטי לבני משפחה
תסמונת X שביר מורשת בתאחיזה ל-X, שכן המחלה נגרמת מוריאנט מחולל מחלה לגן המצוי על כרומוזום X. לזכרים יש עותק אחד של כרומזום X (המיזיגוטים) אותו הם מקבלים מהאם. אם הוא כולל מוטציה מלאה בגן FMR1 (יותר מ-200 חזרות על הרצף CGG) הם יהיו חולים, יפתחו מוגבלות שכלית וככלל לא יעמידו צאצאים משלהם. לנקבות לעומת זאת יש שני עותקים של כרומזום X, אחד מהאם ואחד מהאב. כאשר הן יורשות עותק אחד של גן FMR1 עם מוטציה מלאה (הטרוזיגוטיות), יש להן 50% סיכוי ללקות במוגבלות שכלית. עם זאת, גם החולות שכן מושפעות מהתסמונת נפגעות בדרך כלל באופן חמור פחות מהחולים.
במצב הרגיל הרצף CGG חוזר בגן FMR1 בין 5 ל-44 פעמים, במצב זה הגן יציב יחסית ובעת חלוקת התא אצל ההורה הוא מועבר בדרך כלל ללא שינוי במספר החזרות. עם זאת, ככל שהוריאנט של הגן כולל יותר חזרות הוא פחות יציב ובעת שתאי ההורה מתחלקים לתאי המין, מספר החזרות עלול להתרחב ולגרום למחלה בצאצאים. כך למשל, אם נולד זכר חולה בתסמונת X שביר, לאם יש מוטציה מלאה או פרה-מוטציה (בין 55 ל-200 חזרות על הרצף CGG) בגן FMR1 באחד העותקים של כרומזום X שלה (הטרוזיגוטית). במקרה זה, מחלת הבן התרחשה משום שפרה-מוטציה אצל האם התרחבה למוטציה מלאה אצל בנה.
כאשר לאם ישנה פרה-מוטציה היא בסיכון לתסמונות הקשורות במוטציה לא מלאה של גן FMR1. ב-20-16 אחוזים מהמקרים חולות עם פרה-מוטציה סובלות מהפרעה בקואורדינציה (אטקסיה), רעד וליקוי קוגנטיבי שמתפתחים בדרך כלל בין גיל 60 ל-65 (FXTAS) וב-20% מהמקרים הן סובלות מירידה בתפקוד בלוטות המין לפני גיל 40 (FXPOI). יש לציין, כי כאשר לאם של חולה ישנה פרה-מוטציה גם הוריה של האם בסיכון. אביה של האם עלול לשאת את הפרה-מוטציה בכרומזום X היחיד שלו ומצוי בסיכון לפתח FXTAS ואילו אימה של האם עשויה לשאת עותק אחד של פרה-מוטציה או של מצב ביניים (55-44 חזרות על רצף CGG).
כאשר לאם עצמה ישנה מוטציה מלאה, הסיכון שלה לחלות בתסמונת X שביר וללקות במוגבלות שכלית עומד כאמור על 50%. אב מעביר לבנו כרומוזום Y בלבד (X מגיע מהאם) ולכן אביו של זכר חולה אינו בסיכון ולא נדרש להיבדק. בת לעומת זאת, מקבלת כרומזום X אחד מאביה ואחד מאימה. לכן, כאשר ישנה בת חולה בתסמונת X שביר היא ירשה את המוטציה או מאב שאצלו ישנה פרה-מוטציה בכרומזום X או מאם שיש לה עותק יחיד של כרומזום X עם המוטציה (ועותק זה הוא שעבר לבת). במקרה של בת חולה מומלץ לבצע בדיקה גנטית מולקולרית של שני ההורים.
אם אימו של חולה נושאת עותק אחד של גן FMR1 בו יש הרחבה של מספר החזרות על רצף CGG, יש סיכוי של 50% להעביר עותק זה לצאצא בכל הריון. אם לאביו של חולה יש פרה-מוטציה בכרומזום X הוא יעביר אותה לכל אחת מבנותיו (כולן מקבלות את אותו כרומזום X מהאב) אך לא יעביר אותה כלל לבניו (כולם מקבלים מהאב את כרומזום Y). יתכן שבעת ההעברה של פרה-מוטציה מאב לבת תתרחש התרחבות קטנה של מספר החזרות על רצף CGG אבל היא לא מגיעה עד כדי מוטציה מלאה ולכן הבנות יהיו בסיכון לתסמונות הקשורות למוטציה לא מלאה בגן FMR1. הסיכון של אח או אחות של חולה לפתח מחלה תלוי במין שלהם, במין ההורה שמעביר את המחלה ובגודל ההרחבה של מקטע CGG בגן FMR1.
בהריון בסיכון גבוה ניתן לבצע בדיקות טרום לידה וכן אבחון גנטי טרום השרשה, שהינו אבחון תקינות הגנים של עובר בהליך של הפריה חוץ גופית. הליכים אלו מתאפשרים אם זוהה אצל אחד מבני המשפחה שינוי או הרחבה של גן FMR1.
