פרטי המחלה מחלות פריוניות (כולל קרויצפלד-יעקב)

ש לחשוד במחלה גנטית של חלבון פריון בהתאם לשילוב של ממצאים קליניים, ממצאים בבדיקות מעבדה ודימות וכן בהתאם להיסטוריה המשפחתית. המחלה מתאפיינת בניוון עצבי שהולך ומתקדם (פרוגרסיבי) והתפתחות מהירה של סימנים קליניים המעידים על פגיעה בחלקים אנטומיים שונים של מערכת העצבים. בדרך כלל מתפתחת בתוך כמה חודשים (או לעתים נדירות שנים בודדות) דמנציה בשילוב עם תסמינים אקסטרא-פירמידליים או פירמידליים, אטקסיה ומיוקולונוס. בשלב המוקדם של FFI, נפוצות הפרעות למערכת העצבים האוטונומית (לא רצונית) ואובדן משקל. בבדיקות מעבדה הנוזל המוחי-שדרתי (CSF) יכול להיות חריג עם רמות גבוהות של חלבוני 14-3-3 ושל חלבון tau. חלבוני 14-3-3 מתפקדים כחלבונים סוככים (chaperones) שאחראים לספק תנאים נוחים לחלבונים אחרים לתקן את הקיפול שלהם אם הם התקפלו באופן שגוי, כפי שקורה לחלבוני פריון פגומים. כאשר חלבוני 14-3-3 מצויים ברמות גבוהות זה סימן מחשיד למחלות של פגיעה בחלבון פריון. tau הוא חלבון שקשור למרכיב המבני העיקרי של שלד התא - מיקרוטובול או בעברית צינורון. עלייה ברמות חלבון tau בנוזל המוחי-שדרתי מעידה על נזק לתאי עצב שאופייני למחלות כמו דמנציה, אלצהיימר ופרקינסון וכן ניכר במחלות של חלבון פריון. בנוסף לבדיקת חלבון tau, בדיקת נוירופילמנטים NFL, שרמות גבוהות שלהם מעידות על הרס תאי עצב וניוון מוחי, מסייעת לעתים לאבחנה. חלבון פריון פגום מצוי במצב לא יציב אלא אם הוא נקשר לחלבון אחר. כאשר חלבון פריון פגום מתחבר לחלבון תקין הוא משנה את המבנה שלו והופך גם אותו לפגום. כך נוצרת תגובת שרשרת שבמהלכה נוצרים צברים של חלבונים פגומים המתחברים ליצירת משקע בלתי מסיס של חלבון שנקרא עמילואיד וגורם לנזק עצבי. בדיקת RT-QuIC היא בדיקה רגישה מאוד לחלבון פריון וספציפית למחלת קרויצפלד-יעקב. בבדיקה זו מטלטלים את הדגימה על מנת לפרק צברים של חלבון פריון ובכך להעלות את הכמות של חלבון פריון פגום שמשוחרר וניתן לזיהוי. תוצאת בדיקה זו בדרך כלל חיובית בקרויצפלד-יעקב אך לא תמיד ב-FFI ובתסמונת GSS. בבדיקת MRI מוח אצל חלק מהחולים עם מחלת קרויצפלד-יעקב גנטית ישנן חריגויות באזור של גרעיני הבסיס וקליפת המוח. גרעיני הבסיס מעורבים בתהליכי זיכרון העבודה ופועלים יחד עם קליפת המוח הקדמית להוציא לפועל התנהגות מתוכננת ורצונית. התוצאות החריגות ניכרות בעיקר בבדיקת diffusion-weighted imaging אבל גם בבדיקת FLAIR. אצל חולים עם FFI ותסמונת GSS תוצאות MRI בדרך כלל לא מעלות חשד לאותן מחלות. בדיקת FDG PET היא בדיקת מיפוי שכוללת הזרקה של גלוקוז המסומן במעט חומר רדיואקטיבי, שעשויה לסייע באבחון FFI. בדרך כלל, בחולים אלו מזהים בעזרת הסוכר המסומן ירידה במטבוליזם בתלמוס במוח, אזור המרכז ומבצע עיבוד ראשוני של חלק ניכר מהמידע התחושתי. ההיסטוריה המשפחתית של הלוקים במחלה גנטית הקשורה לחלבון פריון מתאימה למחלה העוברת בתורשה אוטוזומלית דומיננטית. במצב זה ישנם כמה בני משפחה חולים בדורות עוקבים של המשפחה (מבלי שהמחלה "מדלגת" על דור כמו במחלות רצסיביות). לחלופין, ישנם מקרים בהם רק בן משפחה אחד חולה והוא המקרה הראשון במשפחה, כתוצאה מווריאנט מחולל מחלה חדש (דה-נובו) שהוא לא ירש מהדורות הקודמים. בכל מקרה, היעדר היסטוריה משפחתית לא יכול לשלול את האבחנה במחלות גנטיות אלו. אבחנה סופית במחלה מבוססת על סימנים קליניים מחשידים ובדיקה גנטית מולקולרית המזהה וריאנט מחולל מחלה בגן PRNP. אבחון גנטי מולקולרי יכול להיעשות על ידי בדיקה ממוקדת של גן PRNP, פאנל רב גני הכולל גן זה וגנים נוספים הרלוונטיים לאבחנה המבדלת או אפיון גנומי מקיף, שיעשה על ידי ריצוף כלל אקסומי (WES) - ריצוף של כל מקטעי הדנ"א המקודדים לחלבונים - או ריצוף כלל גנומי (WGS). ריצוף כלל אקסומי הוא השיטה בשימוש נרחב יותר מבין השתיים. בדיקות הממוקדות בגן או גנים מסוימים דורשות מהקלינאי לזהות תחילה מהם הגנים המעורבים במחלה בסבירות גבוהה על פי הסימנים הקליניים בעוד בדיקות גנומיות מקיפות לא. חולים שיש להם את הסימנים המחשידים למחלה - שנידונו קודם לכן בחלק זה - יאובחנו לרוב באמצעות בדיקה ממוקדת ואילו מי שתסמיניהם לא הובילו את הצוות המטפל לחשוד באבחנה של מחלה הקשורה לחלבון פריון, יאובחנו דרך אפיון גנומי מקיף. בדיקה ממוקדת של גן PRNP מבוצעת תחילה באמצעות ריצוף הגן על מנת לזהות כמה סוגים של פגמים גנטיים: מקרים שבהם החלפת בסיס אחד בדנ"א הובילה להחלפת חומצת אמינו ברצף של החלבון (missense), מקרים שבהם החלפת בסיס אחד בדנ"א הובילה ליצירת קודון עצירה באמצע הגן - מה שגורם להפסקת תרגום החלבון בטרם הושלם (nonsense), שינויים בגן הפוגעים בעיבוד של מולקולת הרנ"א המשועתקת ממנו (splice site variants) וכן מחיקות ותוספות קטנות ברצף הגן. בדרך כלל, אם הריצוף לא מזהה את הפגם הגנטי השלב הבא הוא ביצוע אנליזת מחיקות והכפלות על מנת לזהות מחיקות גדולות של אקסון (מקטע מקודד) שלם מתוך הגן או מחיקה או הכפלה של הגן כולו. עם זאת, יש לשים לב כי עד היום לא זוהו פגמים גנטיים מהסוגים שמזוהים באנליזת מחיקות והכפלות הגורמים למחלות של חלבון פריון. כלומר, 100% מהחולים ניתנים לזיהוי על ידי ריצוף של גן PRNP ואף מקרה לא מזוהה על ידי אנליזת מחיקות והכפלות. באוכלוסיות שבהן ידוע כי נפוצים וריאנטים מחוללי מחלה מסוימים ניתן לבצע ראשית בדיקה ממוקדת לזיהוי אותם וריאנטים. כך למשל, באוכלוסייה האירופאית ל-85% מהחולים במחלות גנטיות הקשורות לחלבון פריון יש אחד מבין 5 שינויים ידועים בגן PRNP, ביניהם: P102L, D178N, V180I, E200K ו-V210I. כאשר ישנו חשד למחלה גנטית של חלבון פריון או למחלה אחרת באבחנה המבדלת מבצעים פאנל רב-גני. יתרונה של בדיקה זו הוא שמצד אחד יש סבירות גבוהה שהיא אכן תזהה את הגורם הגנטי למחלה מבין המחלות המתאימות לסימנים ומצד שני, בניגוד לאפיון גנומי מקיף (המכיל מידע גנטי על אלפי השינויים הקיימים בדנ"א של כל אדם), יש פחות ממצאים שמשמעותם לא מובנת או לא מסבירה את המחלה. השיטות בהן נעשה שימוש בפאנל רב-גני כוללות ריצוף, אנליזת מחיקות או הכפלות של הגנים הנבדקים ו/או בדיקות נוספות שאינן כוללות ריצוף.

כיום אין עדיין טיפול מוכח המרפא את החולים והם מקבלים טיפול פליאטיבי (תומך) בלבד. מחקר קליני שלב 2 משנת 2017 הראה כי ניתן לעכב את התקדמות המחלה ולהשיג עלייה קלה במשך ההישרדות באמצעות דוקסיצילין (אנטיביוטיקה) במינון של 100 עד 200 מ"ג ליום הניתנת בשלב מוקדם של המחלה. מחקר קליני שלב 2 בו ניתן הטיפול לחולים בשלב מתקדם יותר לא הראה יעילות. מומלץ שהטיפול התומך ינתן על ידי צוות רב-מקצועי של מומחים הכולל נוירולוגים, פסיכיאטרים, פיזיותרפיסטים, מרפאים בעיסוק, קלינאי תקשורת ועובדים סוציאליים. הטיפול בתסמינים יכול לכלול מתן תרופות נוגדות דיכאון או תרופות אנטי-פסיכוטיות (נוירולפטיות) במקרי דיכאון או פסיכוזה. התקפים מיוקלוניים מגיבים היטב לתרופה האנטי-אפילפטית קלונאזפאם ממשפחת הבנזודיאזפינים. קשיון שרירים עלול לדרוש טיפול במוליך העצבי דופמין או בתרופות שפועלות עליו (dopaminergic drugs). ספסטיות (עלייה לא מווסתת במתח השרירים) אצל הלוקים במחלה גנטית של חלבון פריון עשויה להגיב לתרופות אנטי-ספסטיות רגילות. מומלץ לבצע פיזיותרפיה הכוללת תרגילים ו/או מתיחות למניעת התכווצויות שרירים וכן להשתמש במכשירי ניידות ותמיכה. ניתן להיעזר בריפוי בעיסוק להסתגלות לחיים עם המחלה בבית, לקידום הבטיחות ולחיזוק פעולות היומיום. טיפול בבעיות האכלה נעשה בעזרת תזונאים ופתולוגים של דיבור ושפה. התמודדות עם בעיות בתקשורת ושימוש בכלים לתקשורת אלטרנטיבית נעשים בעזרת פתולוגים של דיבור ושפה. בשל מהלך המחלה המהיר מאוד מומלץ מעקב תקופתי מוקפד על ידי צוות רב-מקצועי, בדרך כלל מדי 14 ימים, שמטרתו להעריך את הצורך בטיפולים שונים לתסמיני המחלה.

כל אדם מקבל עותק אחד של גן PRNP מכל אחד מהוריו. המחלה עוברת בתורשה אוטוזומלית דומיננטית, כלומר שדי שאחד משני עותקי הגן פגום על מנת לחלות. אם אחד ההורים הוא נשא של עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה בגן PRNP יש סיכוי של 50% שיעביר אותו בתורשה לבנו או בתו. הסיכון לאחים של חולה תלוי במצב הגנטי של ההורים. אם אחד ההורים חולה או ידוע שיש לו וריאנט מחולל מחלה בחלבון PRNP הסיכוי של כל אח או אחות לחולה לחלות גם כן הוא 50%. ביטוי המחלה מגוון ואחים חולים היורשים אותו וריאנט מחולל מחלה יכולים לפתח ביטויי מחלה נבדלים. אם אחד ההורים של חולה נושא את הוריאנט מחולל המחלה, קרובי החולה מדרגה שנייה מאותו הצד (דוד/ה, בן דוד/ה, נכד/ה, סב/תא) בסיכון של 25% להיות נשאים של הוריאנט מחולל המחלה. רק אצל חלק מהחולים במחלות גנטיות של חלבון פריון מזוהה היסטוריה משפחתית קודמת של מחלות ניוון מוחי ואולם במקרה של הוריאנט מחולל המחלה E200K, ששכיח יותר בישראל, היסטוריה משפחתית חיובית נמצאה אצל כלל החולים. בשל החדירות החלקית של מחלות אלו יתכן שהורים לחולה נושאים את הוריאנט מחולל המחלה אך אין להם ביטויי מחלה בפועל. עם זאת, חשוב לציין שאין זה המצב בקרב משפחות יהודיות ממוצא לובי אצלן חדירות המחלה היא 100%. בעת אבחנת חולה ההמלצה היא לבצע בדיקות גנטיות מולקולריות של הוריו על מנת לקבוע האם גם להם יש את הוראינט מחולל המחלה ולהעריך את הסיכוי להישנות המחלה אצל אחיו של החולה. כאשר הוריאנט מחולל המחלה לא מזוהה אצל אף אחד מההורים יש לשקול שתי אפשרויות. הראשונה היא שהוריאנט מחולל המחלה נוצר דה-נובו. יש שיעור לא ידוע של חולים במחלה גנטית של חלבון פריון שהוריאנט מחולל המחלה שלהם חדש במשפחה (דה נובו), לא עבר אליהם בירושה מהוריהם ולא הופיע במשפחה קודם לכן. על מנת לקבוע שווריאנט הוא באמת דה-נובו לא מספיק להבחין שהוא לא קיים אצל ההורים יש לבצע בדיקות הורות ביולוגית על מנת לוודא שהם אכן ההורים הביולוגים של החולה. האפשרות השנייה היא שהוריאנט מחולל המחלה עבר לילד מהורה עם מוזאיקה (פסיפס גנטי) בתאי הנבט (germline mosaicism) (או לחלופין מוזאיקה גם בתאי הנבט וגם בתאי הגוף). במצב של מוזאיקה קיימות בגופו של אדם שתי אוכלוסיות תאים או יותר הנבדלות במטען הגנטי שלהן. הפסיפס הגנטי אצל ההורה נוצר מכך שלאחר ההפריה ובעת ההתפתחות של אותו הורה התרחש שינוי גנטי, שגרם להופעת הוריאנט מחולל המחלה רק בחלק מתאי גופו של ההורה. במצב בו המוזאיקה היא בתאי הנבט - התאים מהם מתפתחים תאי הזרע בזכר והביציות בנקבה - עלול להיוולד ילד חולה שנוצר מהפריה של תא מין שנושא את הוריאנט מחולל המחלה. יש לשים לב שבדיקת דנ"א של תאי הדם הלבנים בהורה לא בהכרח תזהה מקרים של מוזאיקה שכן תאים אלו לא בהכרח יהיו חלק מאוכלוסיית התאים הפגועים. למרות האפשרות התאורטית שאדם יירש את המחלה כתוצאה ממוזאיקה אצל אחד ההורים עד כה לא דווחו מקרים כאלו במחלות של חלבון פריון. כאשר בדיקת דנ"א של תאי הדם הלבנים אצל שני ההורים לחולה לא מאתרת אף וריאנט מחולל מחלה, בשל הסיכוי התאורטי הקטן של מוזאיקה אצל הוריו של חולה, הסיכון של אחיו ואחיותיו לחלות נחשב גבוה מהסיכון באוכלוסייה הכללית ומוערך כ-1%. במצב בו ההורים של חולה לא נבדקו בבדיקה גנטית מולקולרית ואין להם כלל ביטויים קליניים של מחלה גנטית של חלבון פריון, הסיכון של אחיו ואחיותיו של החולה עדיין נחשב מוגבר הן בשל האפשרות של מוזאיקה והן בשל האפשרות שההורים כן חולים ותסמיני המחלה יתפתחו מאוחר יותר בחייהם. חשוב לשים לב כי ההיסטוריה המשפחתית של חלק מהחולים במחלה של חלבון פריון עלולה להיראות שלילית בשל אי אבחון של המחלה בבני משפחה אחרים, חדירות חלקית (המובילה לכך שבני משפחה אחרים שנושאים עותק פגום לא יפתחו מחלה) או מוות מוקדם של הורה לחולה לפני שהוא הספיק להתחיל ולפתח סימני מחלה. לכן לא ניתן לאשר שההיסטוריה המשפחתית של חולה שלילית אלא אם מבצעים בדיקה גנטית לשני הוריו ולא מוצאים וריאנט מחולל מחלה. ברגע שמזהים במשפחה וריאנט מחולל מחלה בגן PRNP ניתן לבדוק בני משפחה המצויים בסיכון. יש לדון עם קרובי המשפחה של החולה במשמעויות הסוציו-אקונומיות של האבחנה ובצורך לקיים מעקב רפואי ארוך טווח למי שמאובחנים כלוקים במחלות של חלבון פריון.קודם לביצוע הבדיקות, יש לדון במסגרת ייעוץ גנטי רשמי ביכולות וכן במגבלות של בדיקות שנועדו לנבא את התפתחות המחלה בעתיד. בדיקות גנטיות בקטינים מתחת לגיל 18 שמצויים בסיכון אך אינם סימפטומטיים, במקרים בהם המחלה הגנטית צפויה להתפתח רק בבגרות ואין טיפול יעיל שניתן לתת בשלב מוקדם כדי למתן את המחלה או להאריך את ההישרדות, נחשבות לא מומלצות. הסיבה העיקרית היא שביצוע בדיקות בשלב זה שולל מהילד את האוטונומיה שלו מבלי שתהיה לכך תועלת רפואית. מעבר לכך, יש חשש מההשפעות השליליות שיהיו למידע זה על הדינמיקה המשפחתית, סטיגמה ואפליה כלפי הילד בעתיד וכן מהחרדה שהאבחנה יכולה לגרום. הזמן המיטבי עבור אדם לבדוק את הסיכון הגנטי שלו ללידת צאצא עם מחלה גנטית של חלבון פריון הוא לפני ההריון. בייעוץ הגנטי דנים באפשרויות הקיימות ביניהן ביצוע בדיקות טרום לידה וכן אבחון גנטי טרום השרשה. אבחון גנטי טרום השרשה (PGD) הוא שיטה המאפשרת אבחון גנטי של טרום-עובר בתהליך של הפריה חוץ גופית, על מנת לאפשר לידות של תינוקות בריאים במשפחות שקיים בהן סיכון גבוה להורשת מחלה גנטית קשה לתינוק. ראוי להעניק ייעוץ בנושא תכנון המשפחה למבוגרים צעירים חולים או בסיכון.

העמותה בארץ פעילה מאוד לקידום מחקרים בעולם. בשל שכיחותה הגבוהה של המחלה בארץ, בעיקר בקהילה הלובית והתוניסאית, העמותה הקימה ביובנק (בנק דגימות) של חולים עם המחלה הגנטית ובני משפחותיהם מקירבה ראשונה ושניה, כדי להנגיש דגימות לחוקרים ולאפשר יותר מחקרים על המחלה בכל העולם, תוך שימוש בטכנולוגיות חדישות של AI במודל ייחודי שיאיץ את המחקר לפריצת דרך: https://www.youtube.com/watch?v=m6SOPCCTii0&t=31s חשוב מאוד להצטרף למאמץ המשותף. רישום באתר העמותה