נתונים נוספים
אבחנה
המחלה נגרמת עקב ירידה בפעילות הקומפלקס החלבוני BCKD שאחראי לשלב השני והמחייב (קובע הקצב) בתגובה לפירוק חומצות אמינו מסועפות שרשרת, ביניהן לאוצין, איזולאוצין וולין. ישנם שני תרחישים המעוררים חשד ל-MSUD בנבדק ומובילים להליך אבחון.
התרחיש הראשון, הוא תוצאה חריגה של בדיקת סקר ילודים. בישראל בדיקות סקר ילודים כוללות בדיקה ל-MSUD. בדיקות סקר ילודים למחלה מבוססות בעיקר על היחסים הכמותיים שבין חומצות האמינו מסועפות השרשרת לאוצין ואיזולאוצין לבין חומצות האמינו אלנין ופנילאלנין, בכתמי דם יבשים שנתקבלו מדגימת הנבדק. תוצאה חיובית בבדיקת הסקר מחייבת בדיקת המשך ביוכימית למדידת רמות חומצות האמינו ואלואיזולאוצין בפלסמת הדם. אם אחת מהרמות חריגה, יש להתחיל בטיפול ולבצע במקביל בדיקות לביסוס האבחנה.
לא ניתן להבדיל באמצעות ספקטרומטר מסות, המשמש בסקר ילודים, בין לאוצין-איזולאוצין ובין הידרוקסיפרולין. לכן, ילודים החולים ב-isolated hydroxyprolinemia יימצאו חיוביים ל-MSUD בבדיקת סקר ילודים. לפיכך, בעת קבלת תשובה חיובית בבדיקת הסקר ישנה חשיבות רבה לביצוע בדיקת ההמשך הביוכימית המנתחת את רמות חומצות האמינו השונות ויכולה להבחין בין המחלות. אין לאתגר את גופם של ילודים עם חשד למחלה בצריכת חלבונים גבוהה מהרגיל לצורך האבחנה. מדובר בהליך מסוכן שאין בו צורך נוכח שיטות האבחון המודרניות.
התרחיש השני לחשד למחלה, הוא חולה סימפטומטי עם ממצאים חריגים או חולה עם MSUD שלא טופלה בעת שהיה ילוד (בשל אי ביצוע בדיקת סקר ילודים, תוצאה שלילית בבדיקה או אי-היצמדות לתוכנית הטיפול המומלצת לאחר האבחנה). בתינוקות שלא טופלו קודם, הסימן הקליני הראשון שניתן לזיהוי בתוך 12 שעות מרגע הלידה הוא שעוות אוזניים בריח של סירופ מייפל. בתוך ארבעה עד חמישה ימים, ניכרים סימנים לפגיעה מוחית (אנצפלופתיה) הולכת ומעמיקה שכוללים רדמת (lethargy), דום נשימה לסירוגין, צפידת גב (opisthotonus) ותנועות סטריאוטיפיות (חזרתיות וחסרות מטרה) כמו רפלקס הסייף (fencing) ורפלקס רכיבה על אופניים (bicycling). בגיל שבעה עד עשרה ימים עלולים להופיע תרדמת (קומה) וכשל נשימה מרכזי. סימנים אלו מופיעים לעתים לפני שתוצאות בדיקת סקר הילודים חוזרות ומעוררים חשד למחלה.
האבחון של חולי MSUD לא מטופלים שלהם וריאנטים קלים יחסית של המחלה עשוי להתבצע בשלב מאוחר יותר בחיים. הממצאים הקליניים שמעוררים חשד בנבדק מבוגר יותר כוללים: אנורקסיה, פגיעה בגדילה, עצבנות, עיכובים התפתחותיים בשלבים מאוחרים יותר של הינקות או בילדות וכן מצבים חריפים של יתר לאוצין בדם (hyperleucinemia), גופי קטו בשתן (ketonuria) ואנצפלופתיה, המתרחשים כאשר הגוף מצוי בתנאי דוחק כתוצאה מצום, התייבשות או מחלות מדבקות.
ממצאי מעבדה המעוררים חשד ל-MSUD הם ריכוזים גבוהים בפלסמת הדם של חומצות אמינו מסועפות שרשרת ואלואיזולאוצין, הפרשה של BCKD ו-BCKAs בשתן בתינוקות שעברו את גיל 72-48 שעות ואינם נתונים לדיאטה מגבילה, גופי קטו בשתן (ketonuria) המתגלים בבדיקת שתן כללית, היעדר היפוגליקמיה (רמות סוכר נמוכות בדם) והיפראמונמיה (יתר אמוניה בדם). יש לציין כי כל מקרה של גופי קטו בשתן (ketonuria) בילודים צריך להביא להליך בדיקה של תסמונות מטבוליות.
אבחנה סופית של MSUD בנבדק עם סימנים מטבולים או ביוכימיים מעידים נעשית על ידי זיהוי בבדיקות גנטיות מולקולריות של שני וריאנטים מחוללי מחלה באחד מהגנים הבאים: BCKDHB ,BCKDHA, ו-DBT. עם זאת, במספר מוגבל של מקרים האבחנה התבססה על ירידה משמעותית בפעילות האנזים BCKD בתרבית של תאי סיב (פיברובלסטים), תאי דם לבנים (לויקוציטים), או רקמת כבד שננטלה בביופסיה. בשל רגישותן הגבוהה יחסית, בדיקות גנטיות מולקולריות יכולות ליתר את הצורך בבדיקת האנזים ולפיכך הן הולכות והופכות לבדיקה המועדפת לאישור אבחנה ב-MSUD.
כאשר תוצאות בדיקת סקר ילודים וממצאים של בדיקות מעבדה נוספות מצביעים על MSUD הבדיקה הגנטית מולקולרית המועדפת לצורך האבחנה היא פאנל רב-גני הבודק את הגנים BCKDHB ,BCKDHA, ו-DBT. שיטות האבחון בהן משתמשים בפאנל רב-גני כוללות ריצוף, אנליזת מחיקות והכפלות (דופליקציות) ו/או שיטות נוספות שאינן מבוססות על ריצוף. ריצוף של הגנים מאפשר לזהות כ-92% מהחולים שלהם שני וריאנטים מחוללי מחלה בגן BCKDHA, כ-93% מהחולים שלהם שני וריאנטים מחוללי מחלה בגן BCKDHB ו-86% מהחולים שלהם שני וריאנטים בגן DBT. בדיקה ממוקדת גן למחיקות והכפלות יכולה לזהות בהתאמה 8%, 7% ו-14% מהחולים כתוצאה מווריאנטים בגנים השונים.
במטופל סימפטומטי עם ממצאים חריגים, כאשר האבחנה ב-MSUD לא נשקלה, אפיון גנומי מקיף הוא האפשרות הטובה ביותר. אפיון גנומי מקיף נעשה בדרך כלל על ידי ריצוף כלל אקסומי (WES), אך יכול להיעשות גם על ידי ריצוף כלל גנומי (WGS). אם הריצוף הכלל אקסומי לא מספק אבחנה, יש לשקול שימוש בצ'יפ גנטי (microarray) שיודע לזהות את כמות החזרות על מקטעי דנ״א בחלק הגן שמקודד לרנ"א שליח (exon-level copy number). בדיקה זו יכולה לזהות מחיקות ודופליקציות (הכפלות) של מקטעי דנ"א שלא מזוהות על ידי ריצוף.
טיפול בשוטף
כל הילדים החולים ב-MSUD וסובלים מקשיי האכלה זקוקים לליווי ומעקב של דיאטן מטבולי מומחה עם ניסיון בניהול הדיאטה של חולים במחלה זו. העקרונות המנחים את הטיפול הם סבילות מותאת לגיל ללאוצין, איזולאוצין וולין אצל החולים, לצד שמירה על ריכוז וחלק יחסי יציבים של כל אחת מחומצות האמינו מסועפות השרשרת בפלסמת הדם. זאת, תוך הימנעות ממחסור בחומצות אמינו חיוניות (כאלו שאין ביכולתו של הגוף לייצרן בעצמו והוא משיג אותן מפירוק חלבונים במזון), חומצות שומן ומיקרונוטריאנטים (ויטמינים ומינרלים). הטיפול היום-יומי בחולי MSUD משתנה עם הגיל והדיאטה שלהם מותאמת גם לקצב הגדילה, צריכת קלוריות, אופי המחלה ורמת פעילות האנזים BCKD.
הטיפול בילודים ותינוקות כולל הגבלת צריכה של חומצת האמינו לאוצין בתזונה. מידת ההגבלה מותאמת לסבילות (tolerance) של החולה המסוים ללאוצין, כלומר לכמות המקסימלית של חומצת האמינו שגופו יכול לעמוד בה מבלי להיפגע. יש להאכיל בפורמולה ללא חומצות אמינו מסועפות שרשרת. הסבילות של ילודים ללאוצין עומדת על 85-65 מיליגרם לקילו ליום. יש להשתמש בחלבון טבעי כמקור לחומצות אמינו חיוניות ולא חיוניות, במינון של 3-2 גרם חלבון לקילו ליום. חלב אם או פורמולה רגילה יכולים להוות מקור לחלבון טבעי. עבור תינוקות עם מחלת MSUD קלאסית יש לשאוב את חלב האם ולמדוד את כמות החלב הניתנת להם.
כמו כן, ילודים ותינוקות מקבלים תוספי תזונה שמטרתם לשמור על כמויות מספיקות של איזולאוצין וולין. הטיפול ניתן בתמיסות בריכוז 10 מיליגרם למיליליטר, בהן איזולאוצין, ולין ולאוצין מומסים במים מזוקקים. על הורי התינוק לתעד כל נטילת תוספי חומצות אמינו מסועפות שרשרת (BCAA) וכן יש לשלוח בדואר מהיר מעת לעת דגימות של כתמי דם יבשים עבור מעקב אחר ריכוזי חומצות האמינו.
הטיפול בהגבלת צריכה של חומצת האמינו לאוצין בתזונה ממשיך גם בילדות ובבגרות. הסבילות ללאוצין של ילדים חולים במצב קלאסי עומדת בדרך כלל על 40-20 מיליגרם לקילו ליום וזו של מבוגרים היא 15-10 מיליגרם לקילו ליום. גם הטיפול בתוספי חומצות אמינו מסועפות שרשרת נמשך, תוך שמירה על יחס לאוצין לוולין של 0.5 או פחות בפלסמת הדם (לפחות פי שניים יותר ולין מלאוצין) וכן יחס לאוצין לאיזולאוצין של בערך 2.0 (פי שניים יותר לאוצין מאיזולאוצין). ניתן להשעות את מתן תוספי האיזולאוצין מעת לעת בהתבסס על מעקב אחר רמות חומצות האמינו בפלסמת הדם, אך באשר לתוספי ולין ההמלצה היא לנטול אותם באופן רציף. נמצא קשר בין שליטה מתמשכת ברמות חומצת האמינו ולין וההשפעה השכלית של המחלה בטווח הארוך.
ל-MSUD נלוות גם תחלואה נוירופסיכיאטרית בילדות ובבגרות והיא מטופלת לפי הצורך באופן סטנדרטי, באמצעות תרופות מעוררות (psychostimulant) ונוגדי דיכאון. עם התחלואות הנוירופסיכיאטריות הנלוות ל-MSUD נמנות הפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות (ADHD), דיכאון וחרדה.
בכל גיל יש לשמור על צריכת אנרגיה נורמלית המותאמת לחולה לפי גיל ומשקל וכן לתת מענה לדרישות אנרגיה ודרישות קלוריות כשהן עולות. אפשרויות הטיפול בבעיות האכלה המופיעות בחולים עם פגיעה נוירולוגית, כוללות ניתוח לתיקון ריפלוקס קיבה-ושט (fundoplication), צינור הזנה קיבתי (gastrostomy) ופיום המעי הריק להזנה (jejunostomy). עיכוב בהתפתחות המוטוריקה הגסה מטופל באמצעות פיזיותרפיה חשוב לספק מידע והדרכה להורים, מטופלים ומטפלים.
הטיפול בחירום בחולים לא מתקיים תמיד במסגרת אשפוז. אם חולה MSUD מצוי במצב קליני טוב למרות שהוא פיתח לצד המחלה הגנטית גם מחלה זיהומית או חום בתגובה לחיסונים, יש לשקול טיפול חירום במרפאת חוץ. אם ישנה אפשרות להעניק טיפול חירום נאות ובטוח במרפאת חוץ וככל שהילד לא מפתח סימנים מעוררי דאגה במהלך המחלה, ניתן לשוב ולהחזיר בהדרגה את הטיפול והדיאטה השוטפים כ-48 עד 72 שעות לאחר מצב החירום.
הטיפול בחירום במרפאת חוץ נותן מענה למקרים של עלייה קלה בקטבוליזם (בפירוק חלבונים), באמצעות שימוש בפורמולת ״יום מחלה״ מיוחדת (נטולת לאוצין ומועשרת בקלוריות, איזולאוצין, ולין וחומצות אמינו שאינן מסועפות שרשרת) הניתנת דרך הפה או בצינור הזנה, יחד עם ניטור תכוף ומהיר של חומצות האמינו. יש תחילה לנסות טיפול במתכונת מרפאת חוץ, בה המטופל שוהה בביתו, לפרק זמן של עד 12 שעות תוך מעקב אחר רמות BCKAs בשתן באמצעות DNPH strips. יש להעריך מחדש את מצב החולה ולבחון שינויים בתמונה הקלינית מדי כשעתיים. מדידה של חומצות אמינו בדם או בפלסמת הדם יש לבצע מדי 48-24 שעות. כאשר חום החולה עולה מעל ל-38.5 מעלות צלזיוס ניתנות לחולה תרופות להורדת חום כמו פרצטמול ואיבופרופן. במקרה של הקאות מזדמנות יש לתת תרופות נוגדות הקאה.
במקרים חריפים של יציאה מאיזון (acute decompensation) יש לטפל במסגרת אשפוז בבית חולים. חוסר שיקול דעת בתזונה גורם לעלייה ברמות חומצות האמינו מסועפות השרשרת, אך רק לעתים נדירות גורם למקרים חריפים של יציאה מאיזון ופגיעה מוחית (אנצפלופתיה). מנגד, זיהומים ופציעות עשויים לזרז משבר מטבולי ואשפוז. לפיכך, תיקון חוסר האיזון מתבצע באמצעות טיפול במחלה שברקע המשבר המטבולי. זאת לצד שמירה על רמות מספיקות של קלוריות בתזונה, אינסולין, חומצות אמינו חופשיות, איזולאוצין וולין, על מנת להשיג צבירה נטו של חלבונים ברקמות הגוף (כלומר לצאת מהמצב בו קצב פירוק החלבונים גבוה מקצב הרכבתם). מרכזים רפואיים מסוימים משתמשים בשיטות שונות של סינון דם (המודיאליזה או המופילטרציה) על מנת להוציא חומצות אמינו מסועפות שרשרת מהסביבה החוץ-תאית בגוף החולה. עם זאת, התערבות זו לבדה לא מספיקה להשגת צבירה נטו של חלבונים. בצקת מוחית היא סיבוך שכיח של אנצפלופתיה (פגיעה מוחית) מטבולית והיא דורשת טיפול מוקפד ביחידה לטיפול נמרץ.
סיכון גנטי לבני משפחה
המחלה מועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית ולפיכך אדם חולה רק אם הוא נושא וריאנטים מחוללי מחלה בשני העותקים של אחד מהגנים BCKDHB ,BCKDHA או DBT. לפיכך הורים בריאים לילד חולה הם בהכרח הטרוזיגוטים לוריאנט מחולל מחלה באחד משלושת הגנים (obligate heterozygotes), כלומר שלכל אחד מהם עותק אחד בלבד של הוריאנט מחולל המחלה ועותק שני תקין. נשאים הטרוזיגוטים הם אסימפטומטיים ואינם בסיכון לפתח את המחלה.
לכל אח של חולה MSUD יש סיכוי של 25% לא לרשת אף וריאנט מחולל מחלה, 50% לרשת עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה לצד וריאנט תקין מההורה השני וכך להיות נשא אסימפטומטי ו-25% סיכוי לרשת שני וריאנטים מחוללי מחלה ולחלות. הצאצאים של חולה MSUD והורה שני שאינו נשא הם בהכרח הטרוזיגוטים לוריאנט מחולל מחלה באחד משלושת הגנים (obligate heterozygotes). לכל אחד מהאחים של הורה לחולה יש 50% סיכוי להיות נשא של וריאנט מחולל מחלה בעותק אחד של אחד משלושת הגנים.
בדיקה גנטית מולקולרית לנשאות עבור קרובי משפחה בסיכון אפשרית אם בוצע זיהוי מקדים של זהות הוריאנט מחולל המחלה העובר במשפחה. בדיקות ביוכימיות כמו מדידת כמות חומצות האמינו בפלסמת הדם ובדיקת פעילות אנזימתית בתאי סיב (פיברובלסטים) לא מעידות על נשאותו של נבדק. המועד האופטימלי לבדיקת נשאות, בירור הסיכון הגנטי ודיון בבדיקות האפשריות לפני ובמהלך ההריון, הוא לפני תחילת ההריון. מומלץ להציע ייעוץ גנטי, הכולל דיון בסיכונים אפשריים לעובר ובאפשרויות השונות להפוך להורים, למבוגרים צעירים חולים, נשאים או בסיכון להיות נשאים.
ברגע שזוהו וריאנטים מחוללי מחלה באחד משלושת הגנים בקרב בן משפחה חולה, ניתן לבצע בדיקות טרום לידה וכן אבחון גנטי טרום השרשה, שהינו אבחון תקינות הגנים של עובר בהליך של הפריה חוץ גופית. אם זוהה רק וריאנט מחולל מחלה אחד או שלא זוהו וריאנטים כאלו כלל, ניתן לבצע בדיקות ביוכימיות למדידת רמת הפעילות של האנזים BCKD. הבדיקות השונות מבוצעות בדרך כלל בתקופה שבין 10 ל-18 שבועות להריון.
בשל הסבירות ששיטות הבדיקה והבנת הגנים, מנגנוני המחלה והמחלות ישתפרו בעתיד, יש לשקול שמירת דגימת דנ״א בבנק דנ״א עבור נבדקים שהבדיקות הקיימות לא אישרו את האבחון שלהם.
