נתונים נוספים
אבחנה
בשנת 2007 ועידה בין-לאומית בעניין הטיפול (standard of care) בחולי SMA פרסמה הצהרה בקונצנזוס שמאז מצויה בשימוש נרחב ועודכנה בשנת 2018. המסמך כולל קריטריון מוסכם לאבחון המחלה. ישנם שני תרחישים בהם מתעורר חשד ל-SMA. התרחיש הראשון, הוא תוצאה חיובית בבדיקת סקר ילודים. בדיקת סקר ילודים מבוססת בעיקר על בדיקת PCR בזמן אמת, שניתן באמצעותה לזהות את המחיקה (חסר) האופיינית בגן SMN1 הגורמת למחלה.
הוריאנט מחולל המחלה השכיח ביותר הוא מחיקה של אקסון מספר 7 בגן SMN1 המצוי בזרוע הארוכה של כרומזום 5. גן זה מכיל את הקוד ליצירת חלבון ההישרדות של הנוירון המוטורי (SMN). לכל אדם שני עותקים של כרומזום 5 והמחלה מתרחשת כאשר בשניהם יש וריאנטים מחוללי מחלה בגן זה (מצב שנקרא הומוזיגוטיות).
אקסונים הם חלקי הגן המקודדים למולקולות רנ״א שליח בוגרות, שמתורגמות לחלבון סופי בתא. האקסונים מופרדים ביניהם על ידי אינטרונים, מקטעי דנ״א שלא מקודדים לחלבון הסופי. מולקולות הרנ״א נוצרות על פי הקוד בדנ״א בתהליך התעתוק (transcription) ואחר כך עוברות תהליך עיבוד שנקרא שחבור (splicing), במסגרתו מחוברים האקסונים זה לזה תוך השמטת האינטרונים. לבסוף, מולקולות רנ״א שליח בוגרות מתורגמות לחלבונים, אלא שאצל החולים החוסר באקסון מספר 7 מביא ליצירת חלבון בלתי מתפקד.
גן נוסף הסמוך ל-SMN1 מקודד גם הוא ליצירת חלבון החשב להישרדות של הנוירון המוטורי והוא נקרא SMN2. עם זאת, רק כמויות קטנות (עד רבע) ממולקולות הרנ״א שליח שנוצרות מ-SMN2 הן באורך תקין ומתורגמות לחלבון מתפקד. הסיבה לכך היא שגן SMN2 לא זהה לחלוטין ל-SMN1 וישנה החלפה של בסיס אחד בקצה אקסון 7 של גן SMN2. החלפה זו גורמת לבעיה בתהליך השחבור ולדילוג על אקסון 7, מה שמביא לכך שמרבית החלבון המיוצר מגן זה הוא לא יציב ומתפרק במהירות. לכן, SMN2 אינו המקור העיקרי לחלבון ההישרדות של הנוירון המוטורי (SMN).
SMN2 חוזר על עצמו בין 0 ל-5 פעמים בדנ״א של אנשים שונים ונוכחות של יותר מ-4 חזרות שלו מקושרת לביטוי קל יותר של המחלה ויכולת להשיג הליכה עצמאית בעזרת טיפול תומך. הסיבה לכך היא שהחלבון המיוצר על ידי גן SMN2 מפצה על חלק מאובדן התפקוד של גן SMN1.
בדיקת סקר ילודים יכולה לזהות גם את מספר החזרות על גן SMN2 בכתמי דם יבשים. אם מתקבלת בסקר ילודים תוצאה חיובית מומלץ לבצע בדיקה גנטית מולקולרית כדי לאשר את האבחנה. עם זאת, יש לציין כי בישראל מחלת SMA לא נכללת ברשימת המחלות הנבדקות בסקר ילודים.
תרחיש שני בו מתעורר חשד למחלה הוא נבדק עם ממצאים חריגים הקשורים להתפרצות מאוחרת של SMA או נבדק שמחלתו התפרצה בינקות אך לא טופלה (שכן בדיקת סקר ילודים לא בוצעה או שהתקבלה בה תוצאה שלילית שגויה). סימנים המעוררים חשד למחלה הם: היסטוריה של קשיים מוטוריים בייחוד עם אובדן של יכולות מוטוריות, חולשת שרירים שפוגעת יותר בשרירים הקרובים למרכז הגוף (שרירים פרוקסימליים), היפוטוניה (מתח שרירים נמוך), ירידת או אובדן רפלקסים נוירולוגיים (areflexia/hyporeflexia), תנועות בלתי רצוניות, בלתי נשלטות וקבועות של הלשון (ריטוט הלשון), רעד בידיים, זיהומים חוזרים בדרכי הנשימה התחתונות או דלקת סימפונונות חמורה (severe bronchiolitis) בחודשי החיים הראשונים.
ממצא שמעורר חשד הוא תיעוד של מחלה ביחידה תנועתית (סיב עצבי והשרירים שהוא מפעיל) בבדיקת אלקטרומיוגרפיה (EMG). בדיקת EMG בוחנת את הפעילות החשמלית בתגובה לגירוי עצבי של השריר ומסייעת באבחון מחלות עצב-שריר.
אבחנה סופית של SMA מבוססת על הופעתם של מספר סימנים מעידים ולצידם תוצאת בדיקה גנטית מולקולרית. הסימנים המעידים עבור אבחנה סופית הם היסטוריה של קשיים מוטורים, חולשת שרירים פרוקסימליים, ירידת או אובדן רפלקסים של מתיחת שריר (deep tendon reflexes) וממצאים המעידים על מחלה של היחידה התנועתית (סיב עצבי והשרירים שהוא מפעיל). ממצאים אלו יופיעו בחולה SMA יחד עם תוצאות בדיקה גנטית מולקולרית שמעידות על שני וריאנטים מחוללי מחלה בגן SMN1.
השיטות לביצוע הבדיקה הגנטית מולקולרית משתנות בהתאם לתרחישי האבחון השונים. עבור נבדק שנמצא חיובי ל-SMA בבדיקת סקר ילודים מתבצעת בדיקה ממוקדת בגן SMN1. הבדיקה כוללת אנליזת מחיקות והכפלות (דופליקציות), שמטרתה לזהות תחילה כמה עותקים של אקסון 7 קיימים אצל החולה. אם אין אף עותק של אקסון 7 בגן SMN1, הבדיקה מאשרת את האבחנה ב-SMA. לעומת זאת, אם אקסון 7 מזוהה בעותק אחד של הגן (וחסר בעותק השני), יש להמשיך לבדיקת ריצוף של גן SMN1. אם אקסון 7 קיים בשני עותקי הגן של החולה יש לשקול אבחנה אחרת.
אם בדיקת ריצוף לא העלתה כל שינוי בגן שוקלים אבחנה אחרת. כאשר בדיקת הריצוף מאתרת וריאנט שמשערים כי הוא גורם לאובדן התפקוד, היא עדיין לא יכולה לקבוע האם הוא מצוי בגן SMN1 או דווקא בגן SMN2 הדומה לו. על מנת לאשר שהוריאנט מצוי בגן SMN1 וגורם למחלה, יש לבחון האם הוריאנט שנמצא בבדיקה אכן דווח בעבר כוריאנט של אובדן תפקוד בגן SMN1. לחלופין ניתן לאשר שהוריאנט מצוי בגן SMN1, באמצעות ריצוף גן זה לאחר שהוא הוגבר באמצעות long-range PCR או לאחר יצירת תשבט (subclone).
ניתן לבצע לחולים גם בדיקה ממוקדת לאיתור מחיקות/הכפלות בגן SMN2, כדי לקבוע כמה חזרות של הגן יש להם. במקרים שהאבחנה ב-SMA אושרה ראשית בבדיקה גנטית מולקולרית (ממוקדת בגן SMN1), בדיקת גנטית של SMN2 יכולה לספק מידע קליני נוסף בשל המתאם שנמצא בין מספר החזרות על הגן וחומרת המחלה.
עבור נבדק סימפטומטי עם התפרצות מאוחרת של SMA או מחלה שהתפרצה בינקות ולא טופלה, משתמשים בבדיקה גנטית ממוקדת בגן SMN1 שתוארה להעיל או בפאנל רב-גני. פאנל רב-גני בודק את הגן SMN1, הגן SMN2 וגנים נוספים הקשורים למחלות אחרות באבחנה המבדלת של SMA (מחלות עם סימנים דומים). בכ-100% ממקרי SMA המחלה נגרמת מוריאנט בגן SMN1, כאשר 98-95 אחוזים מהמקרים ניתנים לזיהוי על ידי אנליזת מחיקות/הכפלות ממוקדת בגן זה ושניים עד חמישה אחוזים ניתנים לזיהוי בריצוף הגן.
טיפול בשוטף
בשנת 2018 התפרסמו המלצות מפורטות לטיפול בחולי SMA ואלגוריתם טיפול לתינוקות המאובחנים באמצעות בדיקת סקר ילודים. אין כיום מרפא למחלה, אולם ישנן שתי אפשרויות טיפול זמינות הממוקדות במנגנון המחלה. טיפולים אלו הראו השפעה חיובית על התקדמות המחלה וככל הנראה הם גם משנים לטובה את המהלך הטבעי של המחלה, בייחוד כאשר מתחילים בטיפול לפני הופעת תסמיני המחלה.
הטיפול הראשון שמשנה את מהלך המחלה ואושר בידי ה-FDA הינו Nusinersen, הידוע בסימן המסחרי הרשום Spinraza, והוא מתאים לכל תתי-הסוגים של המחלה. תרופה זו לא מטפלת ישירות בפגם שיש לחולים בגן SMN1, אלא מעלה את רמות החלבונים המתפקדים שנוצרים על ידי גן SMN2. תרופה זו מבוססת על אנטי-סנס אוליגונוקלאוטידים, שהינם מקטעי רנ״א קצרים הנקשרים לאזור בקרה המצוי סמוך לאחר אקסון 7 במולקולות קדם רנ״א (רנ״א לפני השחבור) של חלבון SMN2. התרופה מעודדת את הביטוי של אקסון 7 במולקולות רנ״א שליח בוגרות (לאחר השחבור) וכן את הביטוי של גן SMN2 כולו בתא ובכך מעלה אצל החולים את הרמות של חלבון SMN באורך מלא.
התרופה Nusinersen ננטלת תחילה בארבע מנות העמסה (loading doses) הניתנות כזריקה לתוך תעלת השדרה (Intrathecal). כל מנה היא במסה של 12 מיליגרם, שלוש המנות הראשונות ניתנות בהפרש של 14 ימים והמנה הרביעית ניתנת 30 ימים לאחר השלישית. לאחר מכן, הטיפול השוטף כולל מנה של התרופה מדי 4 חודשים.
גישה ישירה יותר לטיפול במחלה והעלאת הרמות של חלבון SMN היא ריפוי גני שמטרתו להחדיר גן תקין לנוירונים המוטוריים של החולים. Onasemnogene abeparvovec-xioi הידוע בסימן המסחרי הרשום Zolgensma, הוא טיפול מסוג זה המאושר בארה״ב ובמדינות נוספות. התרופה מיועדת לחולים מתחת לגיל שנתיים עם SMA1 (מחלה המתפרצת לפני גיל 6 חודשים).
ֿ
תרופה זו מבוססת על שימוש בוירוס מסוג AAV על מנת להחדיר עותק תקין של גן SMN1 לנוירונים המוטוריים. הגנים שמוחדרים לחולה מהווים תחליף לגנים הפגומים ומחקרים הראו כי הם מביאים לעלייה נרחבת ברמות חלבון ה-SMN. התרופה ניתנת בזריקה תוך-ורידית חד-פעמית.
ההחלטה מתי להתחיל בטיפול ממוקד מושפעת מהמצב הגנטי של החולה ומנוכחותם של תסמיני מחלה. לאחר שבדיקה גנטית של SMN1 אישרה את האבחנה, ישנן שלוש אפשרויות טיפול. טיפול ממוקד מומלץ לכל החולים שיש להם שתיים או שלוש חזרות של גן SMN2, ללא קשר לשאלה אם הופיעו אצלם תסמיני מחלה. עבור חולים עם עותק אחד של גן SMN2, ההחלטה האם לתת טיפול ממוקד היא בידי הרופא המטפל, בהתחשב בחומרת התסמינים, שעשויים להופיע טרום-לידה או בלידה. עבור חולים עם ארבעה או יותר עותקים של גן SMN2 ניתן להימנע מטיפול ממוקד עד להופעת התסמינים, אך יש לעקוב בקפדנות אחר התפתחות התסמינים בעזרת מומחה נוירומוסקולרי.
הסיבה להבדלים אלו בקביעת תוכנית הטיפול היא המתאם שבין כמות החזרות על גן SMN2 וחומרת המחלה. מחקר משנת 2018 שבחן 2,834 מקרים הראה כי קיומן של ארבע או יותר חזרות על גן SMN2 אצל החולה מנבא 88% סיכוי שהוא יצליח ללכת באופן עצמאי בעזרת טיפול תומך בלבד (ללא טיפול ממוקד במחלה). המחקר מצא גם כי קיומן של שתי חזרות בלבד מנבא 80% סיכוי למחלה קשה מסוג SMA1.
על מנת להעריך את היקף המחלה ואת צורכי האדם שאובחן עם SMA יש להפנותו למרפאה רב-תחומית. מלבד הטיפולים הממוקדים במנגנון המחלה, ישנם טיפולים תומכים בביטויי וסיבוכי המחלה. הסיכוי של חולה לפתח סיבוך מסוים וכן החומרה שלו תלויים בתת-סוג המחלה והאם קיבל טיפול ממוקד לפני הופעת התסמינים או רק לאחר הופעתם. בכל מקרה, הטיפול צריך להיות מותאם למצב התפקודי הנוכחי של החולה (למשל האם הילד לא יושב, יושב או הולך) ולא רק לסיווגו לאחד מתתי-הסוגים של המחלה.
המחלה מתאפיינת באי תפקוד בולברי, שנובע מפגיעה בעצבי הגולגולת התחתונים וגורם בין היתר לקשיי אכילה וקושי לעלות במשקל. הטיפול בכך הוא שימוש בצינור הזנה קיבתי (גסטרוסטום) ומתן תוספי תזונה. עד גיל 12 חודשים, מרבית החולים עם SMA1 כבר זקוקים לגסטרוסטום. עבור חולי SMA יש לקבוע רף נמוך לביצוע הערכה קלינית של ההאכלה ו/או צילומים (רדיוגרפיה) לבחינת הבליעה, כאשר ישנם סימנים או תסמינים קליניים של הפרעת בליעה (דיספגיה) או אי תפקוד בולברי.
במקרים של השמנה יש לבצע הערכות תזונתיות שוטפות. השמנה מאפיינת חולים שאינם יכולים ללכת בכוחות עצמם וסובלים מתת-הסוגים SMA2 ו-SMA3 של המחלה. חולי SMA עם החזר קיבתי-ושטי (ריפלוקס) מקבלים את הטיפול הסטנדרטי במצב זה. הפרעה תפקודית במערכת העיכול (Bowel dysfunction) מטופלת על ידי מרככי צואה, תרופות פרוקינטיות (מגבירות את תנועת דרכי העיכול), תכשירים סופחי מים המגדילים את נפח המים בצואה (osmotic agents) או משלשלים. תרופות אלו ניתנות לפי הצורך על מנת להתמודד עם עצירות.
ישנן מספר אפשרויות טיפול באי ספיקה או כשל נשימתי בחולים. לעתים טיפול מקל (פליאטיבי) בלבד ו/או ללא סיוע נשימתי, עשויים להיות אפשריים כתלות בהעדפות משפחת החולה. ניתן לשתמש בטכניקות לפתיחת נתיב אוויר וניהול הפרשות, הכוללות מכשיר משעל מכני (mechanical in-exsufflator) בשילוב עם שאיבת הפרשות ופיזיותרפיה בחזה, במיוחד במהלך תחלואה חריפה. נראה כי השימוש ב-mechanical in-exsufflator בילדים עם מחלות עצב-שריר, כולל SMA, מפחית סיבוכים ריאתיים.
טיפול אפשרי נוסף הוא ונטילציה לא פולשנית, למשל באמצעות מכשיר BiPAP. מכשיר זה כולל ממסכת נשימה שהמטופל עוטה על הפה והאף ודרכה מוזרם אוויר בלחץ חיובי בשתי דרגות שונות, לחץ גבוה יותר בשאיפה ונמוך יותר בנשיפה. טיפול זה משמש במצבים של תת-אוורור (hypoventilation) המתבטא בירידה בריווי (סטורציית) החמצן בדם שנמדדת באוקסימטר, או בהפרעת נשימה חסימתית בשינה (obstructive sleep apnea). הטיפול נמצא כמשפר את מדדי הנשימה בשינה של חולי SMA1 ו-SMA2. כמו כן, BiPAP עשוי לשפר את התפתחות דופן בית החזה והריאות ובכך להפחית את הסיכוי לזיהומים בריאות ולתחלואה ריאתית נלווית ל-SMA.
כאשר יש צורך, ניתן לבצע הליך של פיום הקנה (טרכיאוסטומיה), שהינו ניתוח המבוצע בעיקר בחולים הזקוקים להנשמה ממושכת ומצריך אחר כך ונטילציה מכנית קבועה. ההחלטה על ונטילציה פולשנית בתינוקות במצב קשה מעלה שאלות אתיות שיש לדון בהן.
חולי SMA סובלים גם מעקמת מתקדמת (פרוגרסיבית) וניתן להעניק להם טיפול סטנדרטי באמצעות ניתוח שמבצע אורתופד. השימוש בסד אורתופדי לעמוד השדרה מקובל כאשר העקמת היא בזווית של יותר מ-20 מעלות קודם להתערבות הניתוחית. שיקול חשוב בניתוח עמוד השידרה הוא שמירה על האפשרות להזריק טיפולים עתידיים למחלה לתוך תעלת השדרה (intrathecal administration). במקרים של עקמת קשה יש לשקול ניתוח להשתלת מערכת מודולרית להרחבת צלעות (VEPTR). יש לשקול שימוש במוטות מגנטיים מתארכים (MGR). לאחר הכנסת מוטות אלו, ניתן לשלוט בהם ולהאריך אותם מפעם לפעם מרחוק באמצעות מכשור מגנטי חיצוני ובכך לאפשר ריפוי הדרגתי של הליקוי בעמוד השדרה (gradual distractions). טיפול זה מתבצע במסגרת מרפאת חוץ ועשוי להפחית את הצורך בניתוחים חוזרים.
יש לשקול ניתוח גם במצב של פריקת מפרק הירך המלווה בכאב, אך אין לנתח אם הפריקה היא אסימפטומטית. כאשר חולי SMA סובלים במקביל מחמצת מטבולית בשל מחלה אחרת, יש לוודא שנותנים להם טיפול תומך הכולל מתן תוך-ורידי של נוזלים וגלוקוז בשלב מוקדם.
חשוב לוודא שהחולה ומשפחתו מקבלים תמיכה, הכוללת מעורבות של עובדים סוציאלים שיחברו את המשפחה למשאבים, אפשרויות להפוגה ותמיכה הדרושים לטיפול בחולה. הטיפול במחלה כולל ניהול של תוכנית מורכבת הכוללת פגישות עם מומחים מתחומים שונים, ציוד, תרופות ואספקה שלהם. חשוב לוודא שלמשפחה יש סיוע בכך. יש להעריך כל העת את הצורך בטיפול מקל (פליאטיבי) ו/או טיפולי בית.
סיכון גנטי לבני משפחה
המחלה מועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית ולפיכך אדם חולה רק אם הוא נושא וריאנטים מחוללי מחלה בשני העותקים של גן SMN1. כ-98% מההורים לילדים חולי SMA הם נשאים של עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה (הטרוזיגוטים). נשאים הטרוזיגוטים הם אסימפטומטיים ואינם בסיכון לפתח את המחלה. כ-2% מההורים אינם נשאים כלל וילדם חולה כתוצאה מווריאנט שהופיע אצלו לראשונה (דה נובו). במרבית המקרים האלו, הווריאנט החדש נוצר במהלך חלוקת ההפחתה (מיוזה) של תאי הרבייה אצל האב ולאחר ההפריה הועבר לצאצא וגרם למחלה (על אף שהאב אינו נשא).
במרבית המקרים לכל אחד מאחיו של חולה יש סיכוי של 25% להיות בריא שאינו נשא, 50% להיות נשא הטרוזיגוטי (עותק אחד של הוריאנט מחולל החלה) שהינו אסימפטומטי ו-25% להיות חולה. עם זאת, כאשר חולה ירש וריאנט מחולל מחלה יחיד מאחד ההורים ואילו השני נוצר אצלו לראשונה (דה נובו) כך שההורה השני כלל אינו נשא, הסיכון להישנות המחלה בקרב האחים נחשב נמוך.
בכל זאת, ישנה אפשרות כי לא זוהה וריאנט מחולל מחלה אצל אחד מהורי החולה כתוצאה ממוזאיקה (פסיפס גנטי) בתאי הנבט שלו. במצב זה, התאים מהם נוצרים הזרע או הביצית נחלקים לשתיים או יותר קבוצות עם מטען גנטי שונה ורק חלק מהקבוצות נושאות את הוריאנט מחולל המחלה בגן SMN1. במצב זה יתכן שהסיכון להישנות המחלה בקרב האחים יהיה גבוה מבאוכלוסייה הכללית.
לכן, גם אם וריאנט מחולל מחלה זוהה רק באחד מהוריו של חולה, אחיו עדיין נחשבים בסיכון. לכל אחד מהאחים של הוריו של חולה, כאשר ההורים הם נשאים הטרוזיגוטים לוריאנט מחולל המחלה, יש סיכוי של 50% להיות גם נשאים.
צאציו של חולה SMA הם לכל הפחות נשאים הטרוזיגוטים לוריאנט מחולל מחלה (obligate heterozygotes). יש להציע לבן או בת זוג של חולה, שלא ידועה במשפחתם היסטוריה של SMA, בדיקת נשאות. הבדיקה מומלצת גם להורים ליותר מילד חולה אחד והורים לילד שהינו מקרה ראשון במשפחה, כאשר המחלה אומתה באמצעות בדיקה גנטית מולקולרית. כמו כן, בדיקת נשאות מומלצת להורים לילד עם חשד ל-SMA שלא אושר באמצעות בדיקה גנטית מולקולרית.
הוריאנט מחולל המחלה השכיח ביותר הוא כאמור מחיקה (חוסר) של אקסון מספר 7 בגן SMN1. על מנת לבחון האם נבדק נושא וריאנט זה בודקים כמה מנות של הגן השלם קיימות אצל הנבדק (dosage analysis). לבני אדם יש 23 זוגות כרומזומים, במצב התקין יש שני עותקים מלאים של גן SMN1, עותק אחד על כל כרומזום מספר 5. בכ-94% מההורים לחולים הומוזיגוטים למחיקה של אקסון 7 (שני עותקים פגומים), בדיקת הנשאות מזהה אצל ההורה עותק מלא בודד של הגן וכך ניתן להבין שהוא נשא לעותק אחד פגום.
אולם ב-6% מהמקרים בדיקת הנשאות של הורים לחולים אלו תראה תוצאות נורמליות. ב-2% מההורים הסיבה לכך היא שהמחיקה של אקסון 7 באחד מעותקי הגן הופיעה לראשונה אצל הילד החולה (דה נובו) ולא קיימת אצל אחד ההורים (כך שבאמת אינו נשא). ב-4% מההורים הסיבה לתוצאה הנורמלית היא שיש להורים שתי חזרות על גן SMN1 שמצויות על אותו כרומזום מספר 5 ואילו בכרומזום מספר 5 השני יש חסר של הגן. הורים אלו הם נשאים לחסר בגן באחד מכרומזומי 5 ויכולים להעביר חסר זה לצאצאיהם, אך ה-dosage analysis לא מצליחה לזהות אותם כנשאים (תוצאה שלילית שגויה).
בדיקה של בני משפחה נוספים עשויה לספק מידע נוסף במקרים אלו, בדרך כלל לאחד מהוריו של אותו הורה יהיו שלושה עותקים מלאים של הגן (2 על אחד מכרומזומי 5 ו-1 על השני) ואילו להורה השני של ההורה יהיה רק עותק מלא יחיד ובכרומזום 5 השני יהיה חסר בגן. מחקר שפורסם בשנת 2014 זיהה וריאנטים ברצף הגן SMN1 שהינם ספציפיים למקרי הכפלת הגן ביהודים אשכנזים ולא קיימים כאשר ישנו עותק מלא יחיד של הגן על הכרומזום.
ברגע שזוהו וריאנטים מחוללי מחלה בשני ההורים או שזוהה קשר משפחתי לחולים, ניתן לבצע בדיקות טרום לידה וכן אבחון גנטי טרום השרשה, שהינו אבחון תקינות הגנים של עובר בהליך של הפריה חוץ גופית.
