נתונים נוספים
אבחנה
יש לחשוד במחסור באנזים פנילאלנין הידרוקסילאז (PAH) בנבדק בהסתמך על תוצאה חיובית בבדיקת סקר ילודים, מאפיינים קליניים מותאמים לגיל, הדמיה עצבית (neuroimaging) וממצאים תומכים של בדיקות מעבדה. פנילקטונוריה (PKU) נכללת בבדיקת סקר ילודים בישראל. על פי הנהוג במרבית מדינות ארה"ב, הבדיקה מתבצעת באמצעות tandem mass spectrometry על כתמי דם יבשים מדגימה שנלקחה לאחר שעברו 24 שעות מהלידה. בישראל מבוצעת הבדיקה בדרך כלל בגיל 48 שעות מהלידה.
הבדיקות הקיימות מתקשות למדוד באופן מדויק את ריכוז הפנילאלנין בתינוקות לפני גיל 24 שעות, כיוון שהיפרפנילאלנינמיה (רמה גבוהה של פנילאלנין) מתבטאת כעלייה תלויה בזמן של ריכוז הפנילאלנין בדם. בכל זאת, יתכן כי בדיקה בשלב מוקדם זה תזהה ילוד חולה על ידי זיהוי יחס שונה של פנילאלנין לטירוזין. אין סימנים פיזיים להיפרפנילאלנינמיה שניתן לזהות בילוד לאחר הלידה.
ממצאים קליניים מופיעים בחולים לא מטופלים מינקות ועד בגרות. ממצאים אלו כוללים: אפילפסיה, רמה כלשהי של מוגבלות שכלית ובעיות התנהגות כולל מאפיינים של הקשת האוטיסטית, מאפיינים דמויי פרקינסון במיוחד במבוגרים, ריח גוף מעופש, אקזמה (אסתמה של העור) ופיגמנטציה (צביעה) ירודה של העור והשיער.
יש לחשוד במחלה גם בנבדקת שלא ילדה קודם ויש לה היסטוריה של הפלות חוזרות ו/או יש לה צאצא עם שילוב כלשהו של גודל קטן, מיקרוצפליה (זעירות ראש) או מום מוחי, מום מולד בלב, מומים בגפיים או חיבור בין הוושט וקנה הנשימה (tracheoesophageal fistula).
בדיקת MRI מוח מזהה מחלה מתקדמת (פרוגרסיבית) בחומר הלבן, הרקמה במערכת העצבים המרכזית שמכילה את סיבי העצב. מצב זה מזוהה ב-90% מהחולים עם מחסור ב-PAH, אפילו כאשר אין עדות להידרדרות נוירולוגית. לחולים בגיל מבוגר שאינם בדיאטה מותאמת או שאינם מקפידים על הדיאטה ולאלו שלא מטופלים כלל, ישנם הממצאים החמורים ביותר בבדיקת MRI.
מחקר מ-2010 מציע הסבר לפיו בחולים לא מטופלים רמות הפנילאלנין הגבוהות מונעות את יצירת המיאלין. המיאלין הוא מעטה סיבי העצב (אקסונים) המעניק להם בידוד חשמלי מהסביבה ויכולת להוליך דחפים עצביים במהירות. לפי אותו מחקר, בחולים שכן מטופלים בשלב מוקדם המיאלין נוצר באופן נורמלי אך עשויה להיות פגיעה בתפקודו.
ממצאי מעבדה תומכים באבחנה כוללים תוצאות בדיקה של רמת חומצות אמינו בדם (plasma amino acid analysis). בחולי PKU קלאסית עם אובדן של אנזים פנילאלנין הידרוקסילאז (PAH), יזוהה ריכוז פנילאלנין בדם הגבוהה מ-1,200 מיקרומול לליטר. אם מתבצע אבחון מוקדם והטיפול מתחיל בשבוע הראשון או השני לחיים, רמות כה גבוהות של פנילאלנין לא נצפות עוד אפילו בחולים הקשים ביותר.
בחולים אחרים עם חסר מסוים אך לא מוחלט באנזים, ממצא מעבדתי תומך הוא ריכוז פנילאלנין הגבוה מ-120 מיקרומול לליטר, לצד רמות גבוהות יותר של פנילאלנין ביחס לטירוזין. היחס הנורמלי בין פנילאלנין לטירוזין הוא קטן מ-1, כלומר שיש יותר טירוזין. כאשר היחס גדול מ-3, כלומר רמות הפנילאלנין גבוהות פי יותר משלושה מרמות הטירוזין, הממצא תומך באבחנה של חסר ב-PAH.
ממצא נוסף התומך באבחנה הוא תוצאה נורמלית של בדיקת הקופקטור BH4, גורם משלים של האנזימים המעורבים בפירוק פנילאלנין. תוצאה נורמלית בבדיקה זו מאפשרת לפסול אבחנה מבדלת של בעיה ב-BH4 ותומכת באבחנה של מחסור באנזים PAH. ניתן לבצע בדיקה זו על ידי בדיקת כרומטוגרפיה נוזלית של פטרינים (נאופטרין וביופטרין) המבוצעת על שתן או כתמי דם יבשים. זאת שכן פטרינים אלו הם תוצרי לוואי של תהליך חילוף החומרים של BH4 (מטבוליטים שלו) ורמה נורמלית שלהם תשלול פגיעה בחילוף החומרים של BH4. דרך נוספת לבצע בדיקה של תקינות תהליך חילוף החומרים של BH4 היא בדיקת רמת האנזים DHPR החיוני ליצירה מחדש (רגנרציה) של BH4, שמתבצעת בתאי דם אדומים הנלקחים בדרך כלל מכתם דם יבש.
האבחנה הסופית של מחסור ב-PAH מבוססת על ריכוז פנילאלנין גבוה מ-120 מיקרומול לליטר בעקביות, יחס חריג של פנילאלנין לטירוזין בנבדק שלא מקבל טיפול, חילוף חומרים נורמלי של BH4 ו/או זיהוי של שני עותקי וריאנט מחולל מחלה בגן PAH על ידי בדיקה גנטית מולקולרית. יש צורך לזהות שני עותקים של וריאנט מחולל מחלה שכן המחלה היא אוטזומלית רצסיבית ורק מי שיש להם שני עותקים של וריאנט מחולל מחלה בגן PAH מפתחים מחלה. ההמלצה היא לא לחכות לתוצאות בדיקת פטרינים או בדיקה גנטית מולקולרית כדי להתחיל טיפול בדיאטה דלת פנילאלנין.
בדיקות גנטיות מולקולריות אפשריות לביסוס האבחנה הן בדיקה הממוקדת בגן PAH או פאנל רב-גני. הבדיקה הממוקדת מתבצעת תחילה באמצעות ריצוף גן PAH ואם הבדיקה לא מזהה שני עותקים של וריאנט מחולל מחלה, ממשיכים לאנליזת מחיקות והכפלות בגן זה. ניתן לבצע גם בדיקה הממוקדת בזיהוי וריאנטים מחוללי מחלה מסוימים הנפוצים בקבוצות אתניות שונות וכן וריאנטים הנפוצים במיוחד באוכלוסייה מסוימת בשל אפקט המייסדים. במצב זה, מקור האוכלוסייה הוא קבוצה קטנה של מייסדים שהיו בקרבם וריאנטים מחוללי מחלה מסוימים בגן PAH והם הנפוצים באוכלוסייה זו. כמו כן, ניתן לבצע פאנל רב-גני, שכולל את הגן PAH וגנים נוספים הרלוונטיים לאבחנה המבדלת. בדיקת ריצוף ממוקדת של גן PAH מאפשרת לזהות 97%-99% מהנבדקים שלהם וריאנטים מחוללי מחלה, בעוד אנליזת מחיקות והכפלות משמשת בפחות מ-3% מהמקרים.
טיפול בשוטף
הטיפול בחולים עם מחסור ב-PAH בכל גיל יכול להיות מורכב וניתן לטייב אותו באמצעות צוות טיפולי מנוסה הכולל רופאים, דיאטנים, יועצים גנטיים, עובדים סוציאליים, אחים ופסיכולוגים. נדבך עיקרי בטיפול ב-PKU קלאסית, מצב שבו ללא טיפול ריכוז הפנילאלנין בדם גבוה מ-1,200 מיקרומול לליטר, הוא דיאטה המגבילה את צריכת הפנילאלנין. המטרה המקובלת של הטיפול היא נורמליזציה של ריכוזי הפנילאלנין והטירוזין בדם ובכך מניעת פגיעה קוגנטיבית.
ארגון הדיאטנים הגנטיים-מטבוליים הבינלאומי (GMDI) פרסם קווים מנחים לניהול הדיאטה של חולי PKU והם מתעדכנים מעת לעת. ההמלצה היא כי כל ספק בריאות המנהל את הדיאטה של חולי PKU ישתמש בקווים מנחים אלו ויעבוד באופן צמוד עם דיאטנים בעלי ידע בטיפול ובקביעת תוכנית הטיפול של חולי PKU.
המלצות לדיאטה שהתפרסמו בשנת 2014 כוללות שמירה על רמת פנילאלנין בדם בין 120 ל-360 מיקרומול לליטר לאורך כל החיים. יש לבצע מעקב אחר רמות הפנילאלנין בתדירות הגבוהה ביותר בתקופות של אנאבוליזם (בניית חומרים) מוגבר בגוף, ביניהן ינקות, ילדות והריון. המכונים הלאומיים לבריאות בארה"ב (NIH) ממליצים על מדידה שבועית של רמות הפנילאלנין בדם עד גיל שנה, דו-שבועית עד גיל 13 וחודשית לאחר מכן. יש לבצע את בדיקות הפנילאלנין באופן עקבי, בעדיפות לביצוען בכל פעם שעתיים שלוש לאחר אכילה. חשוב להימנע גם מתקופות ארוכות של ריכוז פנילאלנין נמוך בדם, המזיק להתפתחות ותפקוד המוח.
על הצוות הרפואי להעריך את הצרכים התזונתיים של המטופל ואת יכולתו לדבוק בהמלצות כאשר בוחרים התערבות מסוימת, יש לבחון האם למטופל יש נגישות למזון רפואי, תזונה דלת חלבון, חומצות אמינו ניטרליות גדולות (LNAAs) וספרופטרין, המשמשים לשמירת רמות הפנילאלנין בטווח הרצוי. בדיאטה של תינוק עם מחסור ב-PAH יש לכלול חלב אם ו/או פורמולה כמקורות לפנילאנין. ההמלצה הינה לצורך את המזון הרפואי לאורך כל היום על מנת לשמור את המטבוליזם תחת שליטה.
ניתן לעקוב אחר צריכת הפנילאלנין על ידי מספר שיטות. השיטה המדויקת ביותר היא ספירת מיליגרמים של פנילאלנין שנצרכו, בהינתן שכמות הפנילאלנין בכל מוצר מזון שנצרך ידועה. שיטה נוספת היא טבלה המונה מאכלים שונים ואת מספר יחידות הפנילאלנין למנה של כל מאכל (exchanges of PHE), כאשר כל יחידה מייצגת 15 מ"ג פנילאלנין. שיטה קלה יותר האפשרית בחולים עם סבילות גבוהה יחסית לפנילאלנין היא מעקב אחר מספר הגרמים של חלבון שנצרכים באופן כללי והיא מאפשרת לחולים להסתמך על תוויות הסימון התזונתי השגרתיות הקיימות על גבי המוצרים.
בקרב החולים חשוב לשמור לא רק על רמות הפנילאלנין בטווח הרצוי, אלא גם על רמות הטירוזין. יש לשמור על קצובה תזונתית מומלצת (RDA) של רכיבי תזונה נוספים ביניהם סידן, ויטמין D, ברזל וויטמיני B. בשל צריכת החלבון המוגבלת בדיאטה, יש לנטר היטב ולתת תוספים על פי הצורך של מזיני קורט (micronutrients) מן החי, ביניהם ויטמינים ומינרלים ממקור זה. על הצוות הרפואי להעניק ייעוץ וחינוך רפואי מותאם לצרכים לחולה ו/או למטפל בו, על מנת לסייע בשמירה על רמות רצויות של פנילאלנין לאורך החיים.
ספרופטרין (הידוע כסימן המסחרי הרשום "קובן") הוא העתק סינתטי של הקופקטור BH4, גורם משלים של האנזימים המעורבים בפירוק פנילאלנין לטירוזין. חולה מוגדר כמגיב ל-BH4 אם הוא מראה ירידה של 30% ברמת הפנילאלנין בפלסמת הדם בתגובה למתן של 20-10 מיליגרם לקילו ליום של התכשיר. יש לנסות את הטיפול בספרופטרין בכל חולה, מלבד אלו שיש להם שני וריאנטים מחוללי מחלה שונים (טרנס) ששניהם גורמים לאובדן מוחלט של אנזים PAH הפעיל (null variants).
את הטיפול יש לנסות לאחר שרמות הפנילאלנין יציבות וניתן להמשיך בדיאטה ללא שינוי, כך שניתן יהיה לייחס כל שינוי ברמות הפנילאלנין לתכשיר. בחלק מהחולים מאתגר לנסות טיפול זה. המינון הנפוץ של התכשיר הוא 20 מיליגרם לקילו ליום ומינון נמוך יותר עשוי להביא לתוצאה שלילית שגויה של בדיקת תגובתיות החולה לטיפול.
על מטופל שמגיב לטיפול בספרופטרין להמשיך לנטול אותו, לצד דיאטה משוחררת יותר ביחס לצריכת פנילאלנין, תוך שמירה על ריכוז פנילאלנין של בין 120 ל-360 מיקרומול לליטר. מרבית המטופלים עם PKU ברמת חומרה קלה עד בינונית עשויים להגיב לטיפול בספרופטרין, בעוד שעד 10% מחולי PKU קלאסית מגיבים לטיפול.
טיפול נוסף שעשוי להוריד את ריכוז הפנילאלנין בפלסמת הדם במתבגרים ומבוגרים חולים הוא נטילה של חומצות אמינו ניטרליות גדולות (LNAAs). אין להשתמש בטיפול זה בקרב נשים בגיל הפוריות.
אין הסכמה לגבי הטיפול בחולי PKU שאינה קלאסית ומומחים רבים סבורים שהגבלות תזונה אינן הכרחיות עבור רבים מהחולים בקטגוריה זו. מרבית המרכזים הרפואיים מטפלים בלפחות חלק מהחולים עם ריכוז פנילאלנין גבוה מ-600 מיקרומול לליטר. מטופלים אלו לא נחקרו היטב. עם זאת, כיוון שידוע שחולי PKU קלאסית שרמות הפנילאלנין שלהם בטווח זה סובלים מבעיות נוירופסיכולוגיות חריפות וכרוניות, דיאטה דלת פנילאלנין מומלצת גם למטופלים אלו.
מי שיש להם מחסור ב-PAH ורמות פנילאלנין בפלסמת הדם שנמוכות באופן קבוע מ-600 מיקרומול לליטר, כשהם לא שומרים על דיאטה מותאמת, נחשבים בעיני מומחים רבים כמי שאינם בסיכון גבוה מהרגיל לפתח מוגבלות שכלית, פגיעה נוירולוגית או נוירופסיכולוגית. עם זאת, כיוון שאצל חולי PKU קלאסית זוהו שינויים נוירופסיכולוגיים גם כאשר רמות הפנילאלנין בין 360 ל-600 מיקרומול לליטר, מומחים אחרים ממליצים על דיאטה מותאמת עבור כל מטופל עם רמת פנילאלנין הגבוהה מ-360 מיקרומול לליטר (בטרם התחיל בדיאטה). משכך, ניתן לומר שלגבי חולים אלו אין הסכמה.
תוכניות בודדות בלבד מתחילות טיפול מרמת פנילאלנין שגבוהה מ-240 מיקרומול לליטר וההמלצה המקובלת היא לא לטפל בחולים עם רמת פנילאלנין נמוכה מ-360 מיקרומול לליטר. עם זאת, יש לבצע מעקב אחר רמת הפינלאלנין בפלסמת הדם של ילדים שרמת חומצת אמינו זו בקרבם גבוהה מ-120 מיקרומול לליטר. על המעקב להיות צמוד במהלך השנתיים הראשונות לחיים ואחר כך על בסיס שנתי או דו שנתי. יש להקפיד שנשים בקבוצה זו יקבלו ייעוץ על הסיכון שריכוז פנילאלנין גבוה בפלסמת הדם מהווה להתפתחות העובר.
כמו כן, יש לשקול בדיקות נוירופסיכיאטריות לזיהוי ליקויי למידה. יש להפנות את החולים לטיפול התפתחותי על מנת לקבל תוצאות התפתחותיות אופטימליות. היעילות של בדיקת צפיפות עצם (DXA) בקרב החולים שנויה במחלוקת ובכל זאת יש להתייחס לבריאות העצם של החולים כחלק מהמצב הבריאותי הכללי שלהם.
סיכון גנטי לבני משפחה
המחסור באנזים פנילאלנין הידרוקסילאז (PAH) עובר בתורשה אוטוזומלית רצסיבית ולכן רק מי שיש להם שני עותקים של וריאנט מחולל מחלה בגן PAH מפתחים מחלה. הוריו של חולה הם לכל הפחות נשאים הטרוזיגוטים לוריאנט מחולל מחלה (obligate heterozygotes), כלומר יש לכל אחד מהם לפחות עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה בגן PAH אותו הורישו לצאצא החולה. נשאים הטרוזיגוטים הם אסימפטומטיים ואינם בסיכון לפתח מחלה. לכל אחד מאחיו של החולה יש סיכוי של 25% לא לרשת אף וריאנט מחולל מחלה, 50% לרשת עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה (הטרוזיגוט) וסיכון של 25% לרשת שני וריאנטים מחוללי מחלה ולהיות חולה.
לחוסר באנזים PAH יש מופע מחלה מגוון בתוך אותה משפחה (intrafamilial variability), כלומר שביטויי המחלה שונים בקרב חולים מאותה משפחה גרעינית או מורחבת. לכן, ביטויי המחלה שמופיעים בחולה מסוים אינם עקביים בקרב אחיו החולים ולא יכולים לנבא את ביטויי המחלה שיופיעו בקרבם.
צאצאים להורה חולה והורה בריא שאינו נשא הם בהכרח נשאים הטרוזיגוטים לוריאנט מחולל מחלה (obligate heterozygotes). אם הורה אחד חולה והשני נשא עם עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה, לכל צאצא סיכוי של 50% להיות נשא הטרוזיגוטי וסיכוי של 50% להיות חולה. כאשר האם חולה ב-PKU , יש להקפיד להעניק לה ייעוץ על הסיכון שריכוז פנילאלנין גבוה בפלסמת הדם מהווה להתפתחות העובר. לכל אח של הורה שהוא נשא הטרוזיגוטי יש סיכוי של 50% להיות בעצמו נשא.
כאשר מזהים בקרב אחד מבני המשפחה וריאנטים מחוללי מחלה בגן PAH, ניתן לבצע בדיקת נשאות לקרובי משפחה בסיכון ובדיקות טרום השרשה וטרום לידה עבור הריונות בסיכון גבוה. ההמלצה היא לבדוק את הנשאות של בני המשפחה באמצעות בדיקה גנטית מולקולרית, אם היא אינה אפשרית ניתן להשתמש בבדיקה ביוכימית. הבדיקה הביוכימית מתבססת על ריכוז פנילאלנין ויחס פנילאלנין לטירוזין בפלסמת הדם, עם וללא העמסה של פנילאלנין. בדיקה ביוכימית לא יכולה לשמש לזיהוי נשאות במהלך הריון, מעט אחריו או במהלך שימוש בגלולות למניעת הריון, שכן הורמונים הקשורים להריון זוהו כמשנים את יחס פנילאלנין לטירוזין.
המועד האופטימלי לבדיקת נשאות, בירור הסיכון הגנטי ודיון בבדיקות האפשריות לפני ובמהלך ההריון, הוא לפני תחילת ההריון. מומלץ להציע ייעוץ גנטי, הכולל דיון בסיכונים אפשריים לעובר ובאפשרויות השונות להפוך להורים, למבוגרים צעירים חולים, נשאים או בסיכון להיות נשאים. בשל הסבירות ששיטות הבדיקה והבנת הגנים, מנגנוני המחלה והמחלות ישתפרו בעתיד, יש לשקול שמירת דגימת דנ״א בבנק דנ״א עבור נבדקים שהבדיקות הקיימות לא אישרו את האבחון שלהם.
