פרטי המחלה Syndrome Jobert תסמונת ג'וברט

לתסמונת ג'וברט קלאסית שלושה ביטויים קליניים אופייניים: מום ייחודי במבנה המוח הקטן (מוחון) ובגזע המוח שנראה בדימות של אמצע המוח כמו שן טוחנת (Molar tooth sign), מתח שרירים נמוך (היפוטוניה) ועיכובים התפתחותיים. לעתים קרובות סימנים אלו מלווים בטכיפנאה (אוץ נשימה) לפרקים שהיא עליית קצב הנשימה במנוחה, בדום נשימה בשינה ו/או תנועות עיניים חריגות. טכיפנאה ודום נשימה בשינה יכולות להופיע יחד, לחוד או אצל אותו חולה בזמנים משתנים, בעיקר בילודים. ילדים חולי תסמונת ג'וברט מצויים בסיכון מוגבר לדום נשימה בשינה מרכזי (ליקוי עצבי בהפעלת שרירי הנשימה) וחסימתי (חסימת דרך מעבר האוויר). דום נשימה מרכזי מאפיין את הינקות והילדות, בעוד דום נשימה חסימתי מאפיין את הילדות המאוחרת וגיל ההתבגרות וקשור להיפרטרופיה (גדילת יתר) של הלשון, חולשת שרירים (היפוטוניה) והשמנה. למרות שתועדו מקרי תמותה, בדרך כלל דום נשימה בשינה לפרקים משתפר עם הגיל ואף עשוי להיעלם לחלוטין. כמו כן, כלל בעיות הנשימה הולכות ומשתפרות עם הגיל. בחולים אחדים עם מחלה ניוונית של הרשתית על שם לבר, שלהם שני וריאנטים מחוללי מחלה בגן CEP290, התגלו חריגות בריסנית (אברונים דמויי שערות) בדרכי הנשימה שעשויים לגרום לנטייה לבעיות נשימה אחדות. עם הזמן מתפתחת אצל חולי תסמונת ג'וברט אטקסיה (חוסר יציבות) של הגו והרכישה של אבני דרך מוטוריות מעוכבת. היכולות השכליות של החולים בתסמונת ג'וברט מגוונות ונעות בין מוגבלות שכלית חמורה ליכולת שכלית תקינה. מעט מהחולים למדו באוניברסיטה וכאשר מופיעה מוגבלות שכלית היא בדרך כלל ברמה בינונית. נמצא קשר בין היפופלזיה (תת שגשוג) של החלק האמצעי של המוחון שנקרא וורמיס (Vermis) ובין הליקוי השכלי של חולי תסמונת ג'וברט. אפרקסיה של הדיבור, שהיא ליקוי בתכנון התנועה של אברי ההיגוי, היא ממצא שכיח ויכולה להסביר את הפער בין יכולתם של החולים להבין שפה ובין היכולת המילולית שלהם עצמם. ממצא נוסף שמופיע אצל חלק מהחולים הוא תוצאות חריגות בבדיקת EEG ו/או פרכוסים ובמחקר משנת 2017 נמצא קשר בין תוצאות חריגות בבדיקת EEG ובין לקות שכלית. אוטיזם תואר בעבר בכמה מקרים של ילדים עם תסמונת ג'וברט, אך מחקרים עדכניים יותר מראים כי ההפרעות ההתנהגותיות של החולים אינן תואמות אוטיזם קלאסי. הליקויים ההתנהגותיים בקרב החולים כוללים חוסר ריכוז, היפראקטיביות והתנהגויות חריגות דוגמת התפרצויות זעם המופיעות בחלק מהילדים והמתבגרים החולים. במחקר משנת 2016, קשיים רגשיים והתנהגותיים דווחו ב-40% מהמקרים. מחקר אחר משנת 2017 מצא כי ליקויי ההתנהגות של החולים נטו להיות יותר מופנמים (דיכאון וחרדה) מאשר מוחצנים (אגרסיביות והתרסה). ממצאים נוספים שעשויים להופיע בחולים כוללים דיסטרופיה רטינלית (מחלה ניוונית של הרשתית), מחלת כליה וקולובומה של העין, שהינה ליקוי בהתפתחות גלגל העין המתאפיין בחסר של חלקי רקמה. כמו כן, עשויה להופיע אצל החולים בועת מוח עורפית (occipital encephalocele), שנראית כבלט מעל לעצם העורף. סימנים נוספים שמזהים לעתים אצל החולים כוללים לייפת כבד שהיא החלפת תאי האיבר ברקמת חיבור בעקבות פגיעה, פולידקטיליה שהינה מום מולד בו לאדם יותר מחמש אצבעות, המרטומות בלוע שהן גידולים שפירים הנובעים מצמיחת יתר של מספר תאים וכן חריגויות במערכת ההפרשה הפנימית (המערכת האנדוקרינית). יש הבדלים בביטויי המחלה של חולים שונים ממשפחות שונות וגם באותה משפחה. רבים מהמאפיינים הקליניים של תסמונת ג'וברט ניכרים בינקות. תנועה בלתי רצונית של העיניים (nystagmus), לקות נוירולוגית שגורמת לבעיות בתנועה האופקית הרצונית של העיניים (Oculomotor apraxia) ודפוסי נשימה חריגים מופיעים בכל תת הסוגים הקליניים השונים של המחלה. ברבים מהילדים החולים התנועה הבלתי רצונית של העיניים היא במישור האופקי, ניכרת כבר בלידה והולכת ומשתפרת עם הגיל. עם זאת, תועדו גם תנועות בלתי רצוניות סיבוביות (Torsional) ודמויות מטוטלת (pendular). בילדות ולא בינקות מתגלה בדרך כלל Oculomotor apraxia, יתכן שבשל אבחון חסר של תסמין זה בינקות. ילדים רבים הלוקים במצב זה מראים דחיקה של הראש כמנגנון פיצוי עבור חוסר יכולתם לבצע תנועות עיניים מהירות מאוד (saccades). רעד אופקי של הראש שנראה כמחוות "לא לא", תואר בתינוקות וילדים מתחת לגיל שנתיים. חדות הראייה ותפקודה יכולים להשתפר עם הגיל כתוצאה מהתבגרות הראייה, על אף שהחריגות בתנועות העיניים נראות משמעותיות בלידה. רוב הילדים החולים מפתחים אטקסיה (חוסר יציבות) של הגו, חולשת שרירים (היפוטוניה) ועיכוב ברכישת יכולות מוטוריות גסות. ישנם תתי סוגים שונים של המחלה הנחלקים בהתאם לתסמינים הנוספים שמופיעים בקרב החולים בהם לצד התסמינים הקלאסיים. ישנה מחלת ג'וברט המופיעה יחד עם מחלת רשתית, המתאפיינת ברטינופתיה פיגמנטרית, מחלה שגורמת לנזק מתקדם (פרוגרסיבי) לקולטני האור. התמונה הקלינית עשויה להיראות זהה לזו של רטיניטיס פיגמנטוזה (RP). במקרים מסוימים סובלים החולים מעיוורון מולד ופעילות חשמלית חלשה או חסרה של הרשתית, הנמדדת בבדיקת אלקטרורטינוגרפיה (ERG) ודומה למחלה ניוונית של הרשתית על שם לבר. עם זאת, לעתים תחלואת הרשתית אינה מתקדמת ולא תמיד מופיעה בינקות או בילדות. מחקר משנת 2009 מצא כי השכיחות של דיסטרופיה (פגם) ברשתית במשפחות עם תסמונת ג'וברט היא 30% וכי ל-19% יש קולובומה של העין (הפרעה בהתפתחות גלגל העין). תסמונת ג'וברט עם מחלה כלייתית תוארה בעבר בשתי צורות: נפרונופטיזיס שהיא מחלה גנטית של ציסטות בכליות והגורם המוביל למחלה כלייתית סופנית עד העשור השלישי לחיים; ומחלת cystic dysplasia שבה יש גדילה בלתי תקינה של הכליה בעובר המתבטאת גם בהתפתחות ציסטות. כיום מבינים כי הצורות השונות של המחלה הכלייתית מתחלפות ברצף התקדמות המחלה. לעתים קרובות תסמונת ג'וברט מתרחשת באותו חולה יחד עם מחלה כלייתית ומחלת רשתית, תת סוג שמכונה oculorenal disease. תסמונת ג'וברט מופיעה לעתים עם לייפת כבד. המחלה בדרך כלל מתקדמת (פרוגרסיבית) ורק לעתים נדירות סימפטומטית כבר בלידה. לייפת כבד נצפתה ב-18% מחולי תסמונת ג'וברט ומקושרת גם למקרים של הופעת קולובומה של העין ולעתים לתסמונת המלווה במחלת כלייה. שילוב נוסף של המחלה הוא תסמונת ג'וברט עם סימנים בפנים, בלוע ובאצבעות (JS-OFD), הכוללים שסע בשפה ובחך, גידולים דמויי אונות בלשון או "המרטומות" וסימנים נוספים. פולידקטיליה מופיעה ב8%-19% מהחולים, בצד אחד או בשני הצדדים. שילובים נוספים של התסמונת הם עם חוסר התפתחות של כפיס המוח (JS-AC) ועם הפרעה בהתפתחות העצם בשם Jeune asphyxiating thoracic dystrophy, המקושרת בין היתר להופעת בית חזה קטן. נמצא קשר בין פגמים בגנים מסוימים ושכיחותם של תתי הסוגים של המחלה. גן TEMEM216 בו קיים וריאנט מחולל מחלה ביהודים אשכנזים קשור לכמה שילובים שונים של המחלה הכוללים מחלת רשתית, מחלה כלייתית, oculorenal disease וסימנים בלוע בפנים ובאצבעות. ישנם סימנים נוספים המופיעים לעתים בחולי תסמונת ג'וברט כמו עקמת, השמנת יתר, תווי פנים אופייניים, פגמים בלב, מומים של החלפת סדר האיברים בגוף (סיטוס), מחלת הירשפרונג, אובדן שמיעה כתוצאה מבעיה בהעברת גלי הקול באוזן (conductive hearing loss), גדילת יתר של הלשון וסימנים נוספים במערכת העצבים המרכזית.