פרטי המחלה פורפיריה Porphyria

התקף של פורפיריה חריפה מתאפיין ביחס פורפובילינוגן (PBG) לקראטינין בשתן שגבוה פי 10 או יותר מהגבול העליון של הטווח הנורמלי וכן הימצאותם של שניים או יותר מהביטויים הקליניים של פורפיריה (המערבים את מערכת העצבים הויסצרלית, כלומר של האיברים הפנימיים, מערכת העצבים הפריפרית, האוטונומית ו/או את מערכת העצבים המרכזית). על הסימנים להימשך יותר מ-24 שעות ללא הסבר ניכר אחר. פורפיריה חריפה שמופיעה לסירוגין ((acute intermittent porphyria (AIP), כלומר בהתקפים, מופיעה בדרך כלל בעשור השני או השלישי לחיים ונפוצה יותר בנשים מבגברים. נדיר מאוד שביטויי המחלה מופיעים לפני תחילת גיל ההתבגרות. למרות שההתקפים ברוב החולים נגרמים מחשיפה לגורמים אנדוגניים (המיוצרים בגוף) או אקסוגניים (חיצוניים) מסוימים, לעתים קרובות לא ניתן לזהות גורם שהוביל להתקף. מהלך ההתקף משתנה בין אנשים שונים וגם בין התקפים שונים אצל אותו אדם. ההחלמה מהתקף של פורפיריה חריפה יכולה להימשך כמה ימים, אך ההתאוששות מהתקפים קשים שלא מאובחנים ומטופלים במהירות עלולה להימשך שבועות עד חודשים. התסמין הנפוץ ביותר ולעתים קרובות הראשון שמופיע בעת התקף פורפיריה חריפה הוא כאב בטן עז שיכול להיות כללי או מקומי ואינו מלווה בנוקשות של שרירי הבטן (muscle guarding). עלולים להופיע גם כאבי גב, עכוז או גפיים. יכולים להיות להתקף תסמינים במערכת העיכול, ביניהם בחילות, הקאות, עצירות, שלשולים, בטן נפוחה ו-ileus (חסימת מעיים תפקודית - מצב בו המעיים לא מצילחים לדחוף שאריות מזון ופסולת החוצה מהגוף). טכיקרדיה (דופק מהיר) ויתר לחץ דם הם ביטויים שכיחים בעת התקף, בעוד שחום, הזעה, חוסר מנוחה ורעד הם שכיחים פחות. החולים עלולים לסבול גם מעצירת שתן, בריחת שתן או תחושת צריבה בעת מתן שתן (dysuria). כ-3%-8% מהאנשים עם AIP, בעיקרם נשים, סובלים ממצב של recurrent AIP בו ישנם 4 או יותר התקפים כל שנה לאורך תקופה ממושכת, שהיא לעתים קרובות שנים רבות. ישנם כאמור מספר גורמים אנדוגניים או אקסוגניים להתפרצות ההתקפים של פורפיריה חריפה, אחד מהם הוא שימוש בתרופות מרשם או שימוש בסמים למטרות פנאי. מדובר באופן ספציפי בחומרים שמפונים מהדם ועוברים מטבוליזם בכבד בתהליך שציטוכורום P450 אחראי לו ו/או בתרופות הגורמות לפעילות של האנזים ALA synthase שאחראי בין היתר לביוסינתזה של מולקולות הם (heme). דוגמאות לתרופות שיכולות לעורר התקף הן ברביטורטים, אנטיביוטיקות ממשפחת הסולפונאמידים ואנטיביוטיקות עבור זיהומים בדרכי השתן, תרופות נוגדות פרכוסים מסוימות, פרוגסטוגנים (קבוצת הורמונים שאחד מהם הוא פרוגסטרון ומהווים רכיב חשוב בגלולה למניעת הריון) ואסטרוגנים סינתטיים. גורמים של מערכת ההפרשה הפנימית (אנדוקריניים) שיכולים לעורר התקף כוללים הורמונים של מערכת הרבייה. הורמונים אלו משחקים תפקיד מרכזי בביטוי הקליני של AIP. אצל נשים, הופעת התקפים חריפים יכולה להיות קשורה לתזמון המחזור החודשי והיא מאפיינת בדרך כלל את השלב הלוטאלי במחזור, שלב המתחיל מייד לאחר הביוץ, נמשך 14 יום ומסתיים עם תחילת הווסת. הריון אצל נשים עם AIP הוא בדרך כלל ללא סיבוכים. למרות שריכוז PBG בשתן עלול לעלות לאורך ההריון, הוא לא מעלה את התכיפות של הופעת ביטויים קליניים של פורפיריה (כלומר לא גורם בעצמו להתקף). עם זאת, קיים סיכון גבוה יותר ליתר לחץ דם בהריון, סוכרת הריון ועוברים עם עיכוב גדילה תוך רחמי (IUGR). ככלל הסיכון להתקף של מחלה חריפה גבוה יותר אצל נשים עם AIP שיש להן לאורך החיים ריכוזים גבוהים יותר של PBG בשתן. התקף פורפיריה חריפה יכול להתפרץ בעקבות צום וצריכה קלורית לא מספקת, בשילוב למשל עם דיאטה או תוכנית אינטנסיבית של אימונים גופניים. הוא יכול להתפרץ גם בעקבות סטרס, שיכול להיות לחץ פסיכוסוציאלי או אחר. מצבי סטרס גופניים יכולים להתרחש עקב מחלה אחרת התוקפת את החולה במקביל, זיהומים, כמויות יתר של אלכוהול וניתוח. AIP נגרמת לאדם מווריאנט מחולל מחלה באחד משני העותקים של גן HMBS (החולה הוא הטרוזיגוט). הגן מקודד לאנזים פורפובילינוגן דה-אמינאז שאחראי לשלב השלישי בתהליך ההרכבה של מולקולות הם (heme). למולקולות הם תפקיד חשוב בחלבונים ואנזימיים מהותיים לחיים, כך למשל הן מצויות בהמוגלובין וחיוניות לנשיאת חמצן בדם. מולקולת ה-heme מורכבת מאטום ברזל המצוי במרכסה ומבנה בשם פורפירין המקיף אותו. פורפירין מורכב מארבע טבעות מחומשות שכל אחת מהן נקראת פורפובילינוגן (PBG). פורפובילינוגן דה-אמינז מזרז את התגובה של דחיסת ארבע טבעות פורפובילינוגן יחד, הנדרשת כאמור ליצירת הפורפירין. כאשר ישנה תקלה בשלב זה עקב פגיעה באנזים פורפובילינוגן דה-אמינאז, המערכת נתקעת ובמקום להמשיך את המסע להפיכה למולקולת הם (heme), כל תוצרי הביניים בתהליך עד לשלב זה מצטברים בגוף, ביניהם PBG וגם המולקולה ממנה נוצר PBG שנקראת ALA. ההשערה העיקרית היא שהנגעים העצביים הגורמים לתסמינים העצביים בפורפיריה חריפה הם תוצאה של הצטברות ALA בתאי עצב. ALA מיוצר בכבד וכאשר הוא מצוי ברמות גבוהות בתאי עצב יש לו השפעה רעילה. יש חמש קטגוריות של AIP הקשורה לווריאנט מחולל מחלה בגן HMBS. חולים מסווגים לקטגוריות בהתאם ליחס של PBG לקראטינין בשתן ושכיחות ההתקפים. יש לשים לב כי בכל המצבים של AIP, בשונה מחלק מהמחלות באבחנה המבדלת, אין תסמינים עוריים של פורפיריה. הקטגוריה הראשונה, AIP פעילה, היא מצב בו חולה עבר לפחות התקף אחד של פורפיריה חריפה בשנתיים האחרונות. בתוך הקטגוריה של AIP פעילה ישנם סוגים שונים, ביניהם: Sporadic AIP (בלתי סדירה) כאשר לחולה היו עד כה 3 או פחות התקפים ו-Recurrent AIP (חוזרת) כאשר לחולה היו 4 התקפים או יותר בפרק זמן של עד 12 חודשים, מתישהו בשנתיים האחרונות. AIP פעילה יכולה לכלול טווח רחב של תסמינים המערבים את החלקים השונים של מערכת העצבים, התסמינים מופיעים לסירוגין והם לעתים מסכני חיים. מלבד התקפי פורפיריה חריפה, המחלה הפעילה מתאפיינת בנוירופתיה פריפרית, שינויים מנטליים קלים, תסמינים מנטליים קשים, שינויים בבדיקת MRI מוח, היפונתרמיה (חוסר בנתרן) והתקפי פירכוסים. נוירופתיה פריפרית היא מחלה עצבית שהיא בעיקר מוטורית (קשורה לתנועת השרירים) והיא פחות נפוצה כיום מבעבר, הודות לזמינות של טיפולים טובים יותר המפחיתים את הסיכון להתמשכות לזמן ארוך של התקפי פורפיריה חריפה לא מטופלים. התמשכות התקפי פורפיריה ללא טיפול זהו גורם הסיכון המרכזי במחלה לפגיעה נוירולוגית וסיבוכים נוירולוגיים ארוכי טווח. במקרים של נוירופתיה פריפרית חולשת השרירים מתחילה בדרך כלל בחלק הפרוקסימלי של הרגליים (החלק הקרוב יותר למרכז הגוף), אך עשויה לערב גם את הזרועות או את החלק הדיסטלי של הרגליים (החלק הרחוק יותר ממרכז הגוף). המחלה עשויה להתקדם ולערב את שרירי הנשימה עד לשיתוק מוחלט עם כשל נשימתי. פגיעה שהולכת ומתקדמת (פרוגרסיבית) באקסונים (שלוחות עצביות) של תאי העצב המוטוריים בשני הצדדים של הגוף (Bilateral axonal motor neuropathy) מתבטאת בחולשת שרירים, ניוון והתכווצויות שלהם. במקרים של מחלת AIP פעילה אותה פגיעה באקסונים יכולה לערב גם את החלק הדיסטלי של עצב החישור (distal radial nerve) שהוא מהעצבים העיקריים של הגפה העליונה. נוירופתיה של העצבים המוטוריים עלולה להשפיע גם על העצבים הקרניאלים (עצבי הגולגולת) או לגרום לשיתוק בולברי (שיתוק הנגרם מפגיעה בתפקוד העצבים הקרניאלים הנמוכים שמספרם 12-9). בנוסף, אצל החולים יכולה להופיע פגיעה בעצבוב התחושתי באזורים מסוימים של הגוף (patchy sensory neuropathy). שינויים מנטליים קלים, ביניהם חרדה, נדודי שינה, עצבנות ואף מוגבלות שכלית קלה, מופיעים אצל עד 80% מהחולים הסימפטומטיים. הם מופיעים בדרך כלל בשלבים הראשונים של התקף פורפיריה חריפה. תסמינים מנטליים חמורים מנגד מיוחסים לאנצפלופתיה (פגיעה מוחית) חריפה שבעקבות התקף חמור. הביטויים הקליניים כוללים התנהגות חריגה, הזיות, בלבול, פגיעה בהכרה או התקפי פרכוסים. אצל 47% מהחולים עם שינויים מנטליים חמורים ניתן לזהות שינויים בבדיקת MRI מוח והם בדרך כלל סובלים ממצב המכונה תסמונת אנצפלופתיה אחורית הפיכה (PRES). בכל זאת, יש לזכור כי גם כאשר ישנה פגיעה מוחית חריפה בדיקת ה-MRI יכולה לעתים להיראות תקינה. חוסר בנתרן מופיע ב-25%-61% מהמקרים של התקף פורפיריה חריפה, בשל איבוד נתרן, עודף מים (היפר-הידרציה), מעורבות של ההיפותלמוס (בשל תסמונת בשם SIADH) או שילוב של הגורמים האלו. פרכוסים מופיעים ב-1%-10% מההתקפים של פורפיריה חריפה, עם או ללא חוסר בנתרן. הפרכוסים חולפים, מתרחשים רק בהתקפים עם פגיעה מוחית (אנצפלופתיה) חריפה ולא מתרחשים בתקופות של רמיסיה. הקטגוריה השנייה של AIP היא מחלה סימפטומטית עם הפרשה גבוהה (symptomatic high excreter) של PBG. זהו מצב בו היחס של PBG לקראטינין בשתן גבוה פי 4 או יותר מהרף העליון של הטווח הנורמלי (ULN), לא היה התקף חריף בשנתיים האחרונות, אך ישנם ביטויי מחלה ארוכי טווח של פורפיריה חריפה. אצל חולים אלו ישנה הפרשה גבוהה באופן קבוע של PBG לצד תסמינים קליניים שהנפוצים מביניהם הם כאב, נוירופתיה פריפרית ותסמינים פסיכיאטריים. מצב זה של symptomatic high excreter מופיע בדרך כלל לאחר התקף של פורפיריה חריפה ויכול להימשך שנים רבות. במחקר משנת 2022 בהשתתפות קבוצת חולי AIP משוודיה נמצא כי כ-10% מהחולים המבוגרים הם high excreters. הקטגוריה השלישית היא מחלה אסימפטומטית עם הפרשה גבוהה (asymptomatic high excreter) של PBG. זהו מצב בו היחס של PBG לקראטינין בשתן גדול פי 4 או יותר מה-ULN, לא היה התקף חריף בשנתיים האחרונות ולא היו ביטויי מחלה ארוכי טווח של פורפיריה חריפה בשנתיים האחרונות. הקטגוריה הרביעית היא מחלת AIP אסימפטומית (נקראת גם פורפיריה חריפה ברמיסיה), מצב שבו למרות שלאדם היה התקף אחד או יותר של פורפיריה חריפה בעבר, אך כעת היחס של PBG לקראטינין בשתן לא עובר את 4 פעמים הרף העליון של הטווח הנורמלי (ULN) וכן לא היו תסמינים שקשורים לפורפיריה בשנתיים האחרונות. הקטגוריה החמישית והאחרונה היא מחלת AIP רדומה או לא פעילה (latent AIP), מצב שבו לאדם יש וראינט מחולל מחלה באחד העותקים של הגן HMBS, אך היחס של PBG לקראטינין בשתן לא עובר את 4 פעמים הרף העליון של הטווח הנורמלי (ULN) ולא הופיעו עד עתה שום ביטויים קליניים של פורפיריה חריפה. בתוך latent AIP ישנם סוגים שונים, ביניהם: latent at risk כאשר אדם נמצא כנשא של וריאנט גנטי מחולל מחלה במהלך בדיקות שנערכו במשפחה בה כבר אובחן אדם עם תסמיני פורפיריה ו-latent low risk כאשר הווריאנט מחולל המחלה בגן HMBS נמצא במקרה בבדיקה גנטית. ככלל הסיכון לפתח תסמיני מחלה קשור לגיל, מין, חשיפה לגורמים המעוררים התקפי פורפיריה (provoking agents) וכן הוא גבוה יותר אצל מי שיש להם בני משפחה סימפטומטיים אחרים. בכל הקטגוריות של AIP יש קשר בין ריכוז ה-PBG להערכת האופן שבו המחלה תתבטא. סיבוכים כרוניים של AIP כוללים סרטן שמתחיל בכבד (PLC), בעיקר קרצינומה הפטוסלולרית (HCC) בחולי AIP מבוגרים מגיל 50. מחקרים שונים מצאו שהסיכון לסרטן זה בקרב חולי AIP מוגבר פי 36 עד 108. מחקר שוודי בדק את הסיכון ל-PLC אצל 1,244 חולים עם סוגים שונים של פורפיריה חריפה בכבד ומצא שהסיכון מוגבר פי 44. כאשר נבדקו רק חולים עם מחלת AIP פעילה, הסיכון ל-PLC התגבר עוד יותר והגיע לפי 63 מבאוכלוסייה הכללית. מחקר מארה"ב הראה ש-1.5% מחולים המאובחנים עם פורפיריה כבדית חריפה פיתחו סרטן כבד מסוג HCC. למרות שהסיכון לסרטן המתחיל בכבד נראה גבוה יותר אצל חולים עם מחלה פעילה הוא דווח גם בחולים אסימפטומטיים. לכן, מומלץ שכל החולים עם AIP יהיו במעקב לסרטן המתחיל בכבד (PLC) החל מגיל 50. סיבוך כרוני נוסף הוא פגיעה בכליות. כ-70% מהחולים עם התקפי פורפיריה חריפה חוזרים יפתחו פגיעה שהולכת ומתקדם (פרוגרסיבית) בתפקוד הכליות. הפגיעה מתבטאת בירידה בקצב המוערך של תהליך הסינון ביחידות הגלומרולוס בכליה (מדד המכונה eGFR). הערך יורד מתחת ל-90 מ"ל לדקה לכל 1.73 מ"ר. הסיבה לכך יכולה להיות חשיפה כרונית של הכליות לריכוזים גבוהים של החומרים ALA ו-PBG. הסיכון של חולי פורפיריה לפתח מחלת כליות קשור לגן נוסף שנקרא PEPT2 וכאשר לצד מחלת הפורפיריה יש גם פגם בגן זה, עולה הסבירות למחלת כליות. PEPT2 הוא נשא של ALA. תפקידו הוא לאפשר מעבר של ALA לתוך התא מבעד לממברנת התא ולאפשר שם הרכבת מולקולות הם (heme). כאשר יש וריאנט גנטי תפקודו נפגע. אצל חולי פורפיריה חריפה ובייחוד חולים עם ריכוז PBG גבוה בשתן, מחלת כליות כרונית ומחלות כליות בכלל נפוצות יותר. תמותה ישירות מהתקפים של פורפיריה חריפה היא כיום נדירה מאוד במרבית המדינות בזכות טיפול משופר, הכולל שימוש בזריקות של hemin אנושי (סוג של פורפרין המכיל ברזל) וכן בזכות זיהוי קרובי משפחה בסיכון להתקפים שמחלתם עדיין רדומה (latent AIP). הסיבוכים ארוכי הטווח של פורפיריה כמו סרטן כבד ומחלות כליות גורמים לתמותה גבוהה יותר מפורפיריה חריפה, בייחוד אצל נשים ומי שלהם ריכוז PBG בשתן גבוה. למרות שהשתלת כבד כשלעצמה יכולה לגרום למוות אצל חולי AIP שיעור ההישרדות הכללי חמש שנים לאחר ההשתלה הוא 82% ודומה לחולים מושתלי כבד עם מחלות מטבוליות אחרות. למחלת AIP פעילה ישנה חדירות חלקית, מצב בו רק אחוז מסוים מתוך נשאי הווריאנט מחולל המחלה בגן סובלים מביטוי קליני של המחלה ואילו היתר בריאים. באוכלוסייה הכללית השכיחות של אנשים הנושאים את הווריאנט מחולל המחלה חושבה כ-1:1,299 והחדירות (האחוז מתוכם שמפתחים מחלה) נאמד ב-0.5%-1% בלבד. הסיכוי של קרובים לאדם עם מחלת AIP פעילה, אסימפטומטית או עם הפרשה גבוהה של PBG, שנמצאו בעצמם נשאים לווריאנט מחולל מחלה באחד העותקים של HMBS (הטרוזיגוטים) לפתח בפועל מחלה, גבוה יותר מהסיכוי של נשאים הטרוזיגוטים באוכלוסייה הכללית לפתח מחלה. שיעור החדירות המדויק של המחלה שונה בקבוצות מחקר שונות. מחקר צרפתי מצא ששיעור החדירות (האחוז שמפתחים תסמיני מחלה) בקרב בני משפחה לחולה שהם בעצמם הטרוזיגוטים הוא 22.9%. מחקר פיני מצא ששיעור החדירות בקרבם הוא 30% ביחס להתקף פורפיריה חריפה וכי 35% שמפתחים תסמינים כלשהם. לפי אותו מחקר, בתוך הקבוצה של קרובי משפחה לחולה שהם בעצמם הטרוזיגוטים, החדירות גבוהה יותר בקרב נשים - 41% שמפתחות התקף ו-50% עם תסמינים כלשהם.