פרטי המחלה Homocystinuria Caused by CBS Deficiency

הומוציסטינוריה היא מחלה שפוגעת במטבוליזם (חילוף החומרים) של חומצת האמינו מתיונין, חומצת אמינו חיונית שאנו מקבלים מהמזון. באחד משלבי התהליך, מתקבלת חומצת אמינו אחרת בשם הומוציסטאין, שהינה מסוכנת לגוף בריכוזים גבוהים ועלולה לגרום לקרישיות יתר של הדם. במצב תקין, הגוף מנצל את ההומוציסטאין לייצור שתי חומצות אמינו שאינן רעילות ומשמשות את הגוף לבניית חלבונים - ציסטאין ומתיונין - ובכך נמנעות רמות גבוהות של הומוציסטאין. אנזים CBS מזרז את התגובה הראשונה במסלול להפיכת הומוציסטאין לציסטאין. מחסור בו הוא הסיבה למחלת הומוציסטינוריה קלאסית. בהיעדר אנזים CBS, הומוציסטאין לא הופך לציסטאין ומצטברת רמה גבוהה של הומוציסטאין בגוף. כיוון שהגוף יכול כעת להפעיל רק מסלול אחד להיפטרות מהומוציסטאין - ייצור מתיונין - מצטברות בגוף גם רמות גבוהות של מתיונין. יש לחשוד בהומוציסטינוריה כתוצאה מחסר באנזים CBS בילודים עם תוצאה לא תקינה בבדיקת סקר ילודים, בשל רמות גבוהות של מתיונין. הומוציסטינוריה נבדקת בישראל בבדיקת סקר ילודים, שמבוצעת ללא עלות, לפחות 36 שעות לאחר הלידה וטרם השחרור מבית החולים. לצורך הבדיקה נוטלים ארבע טיפות דם מעקב הרגל של הילוד ושולחים אותן לבדיקה במעבדה. כמו כן, יש לחשוד במחלה במטופלים עם ממצאים קליניים בטווח שבין מחלה רב מערכתית המתפתחת בינקות או בילדות המוקדמת ועד לתסחיף פקיקי בלבד שמופיע בשנות הבגרות המוקדמות או בגיל העמידה. חשוב לציין כי ניתן לאבחן חלק מהחולים בהומוציסטינוריה קלאסית באמצעות בדיקת סקר ילודים - אך לא את כולם. אם בדיקת סקר ילודים הראתה רמת מתיונין שחוצה את הרף התקין נדרשות בדיקות המשך. בדיקות אלו יכולות לכלול חזרה על בדיקת הדם באמצעות טיפות דם מיובשות או בדיקה כמותית של רמות חומצות האמינו בפלסמת הדם, כולל בדיקת הרמה הכוללת של הומוציסטאין. הבחירה בין בדיקה של דגימת דם מיובשת ובדיקת פלסמה, תלויה בדרך כלל במידת החריגה של רמת המתיונין מהטווח התקין. אם נבחרה בדיקה של דגימת דם מיובשת והתקבלה שוב רמת מתיונין חריגה, ההמלצה היא להתקדם לבדיקת פלסמה. בעולם ישנה לפחות תוכנית אחת של בדיקות סקר ילודים שבה מבצעים בדיקות קו שני לכל הילודים, על מנת להוריד את התדירות של תשובות חיוביות כוזבות. יש לשים לב שבדיקת סקר הילודים היא לרמות של מתיונין ולא של הומוציסטאין. לכן, הבדיקה עלולה שלא לזהות מחלות אחרות המהוות חלק מהאבחנה המבדלת וגורמות להצטברות הומוציסטאין מבלי לגרום לעלייה ברמת המתיונין או אף תוך הורדת רמת המתיונין. כל התינוקות שמאובחנים עם הומוציסטינוריה קלאסית בבדיקת סקר ילודים, סובלים מהמחלה בתצורתה הקשה - מחלה שלא מגיבה לטיפול בויטמין B6. זה ככל הנראה נדיר למדי למצוא רמות גבוהות של מתיונין ביומיים או בשלושת הימים הראשונים לחיים בתינוקות שכן מגיבים לטיפול בויטמין B6. בקטאר ישנה כמות החולים המדווחת הגדולה בעולם ובמדינה זו נעשה שימוש בבדיקת הרמה הכוללת של הומוציסטאין כבר בבדיקת סקר הילודים הראשונית (במקום בדיקה של רמת המתיונין). ממצאים קלינים המעידים על המחלה כוללים קוצר ראייה חמור ו/או עדשות אקטופיות. סימנים מעידים במערכת השלד כוללים גובה מופרז, גפיים ארוכות וצרות ואורך גפיים חריג ביחס לשלד (dolichostenomelia), עקמת וחזה קעור. סימנים קליניים אלו בשלד עלולים לייצר רושם של תסמונת מרפן ואולם לחולי הומוציסטינוריה אין גמישות יתר במפרקים. סימנים נוספים הם תסחיף פקיקי ומוגבלות שכלית התפתחותית. האבחנה הסופית מתבססת על מדידת הרמה הכוללת של הומוציסטאין (tHcy) וחומצות אמינו בפלסמת הדם ו/או על ידי בדיקה גנטית מולקולרית. הומוציסטינוריה כתוצאה מחסר באנזים CBS היא מחלה אוטוזומלית רצסיבית ולכן אדם יחלה רק אם יש לו שני עותקים פגומים של גן CBS - אחד שקיבל מהאב ואחד שקיבל מהאם. אם לא מצליחים לזהות בבדיקה גנטית וריאנט מחולל מחלה בשני העותקים של גן CBS, מבצעים בדיקה של פעילות האנזים CBS. מדידת רמת הומוציסטאין וחומצות אמינו בפלסמת הדם חייבת להתבצע לאחר שבועיים שבהם לא ניתן טיפול בתוסף ויטמין B6. אחד הממצאים העיקריים בבדיקת הפלסמה שמבססים את האבחנה בהומוציסטינוריה, הוא רמה כוללת של הומוציסטאין בפלסמה הגבוהה מ-50 מיקרומול לליטר בילודים ו-100 מיקרומול לליטר במטופלים בוגרים יותר שלא מקבלים טיפול. במצב התקין הרמה נמוכה מ-15 מיקרומול לליטר. הממצא השני שמבסס את האבחנה הוא ריכוז מתיונין בפלסמה בין 200 ל-1,500 מיקרומול לליטר בילודים ויותר מ-50 מיקרומול לליטר במבוגרים. במצב התקין ריכוז המתיונין בפלסמה הוא בין 10 ל-40 מיקרומול לליטר. יש שתי אפשרויות לביצוע בדיקות גנטיות מולקולריות - האחת היא בדיקה הממוקדת בגן CBS בלבד והשנייה היא פאנל רב-גני, שהינו בדיקה של גן CBS וגנים שגורמים למחלות דומות המהוות חלק מהאבחנה המבדלת של המחלה. בבדיקה הממוקדת בגן CBS מבצעים קודם כל ריצוף של הגן ואם מזהים רק וריאנט מחולל מחלה אחד, או שלא מזהים וריאנט מחולל מחלה כלל, אז ממשיכים לאנליזה לבדיקת הכפלות ומחיקות של הגן. בדיקה ממוקדת כזו מבוצעת באופן נרחב רק באוכלוסייה הקטארית שבה וריאנט מחולל מחלה מסוים מופיע ב-93% ממקרי המחלה. שיטות הבדיקה בהן נעשה שימוש בפאנל רב-גני כוללות ריצוף דנ"א ואנליזה לבדיקת הכפלות או מחיקות של חומר גנטי ו/או שיטות נוספות שאינן מבוססות על ריצוף. ככלל, 95%-98% מהחולים שאובחנו באמצעות בדיקה גנטית זוהו על ידי ריצוף של גן CBS ופחות מ-5% בלבד זוהו על ידי אנליזה של מחיקות והכפלות בגן. כאמור, כאשר לא ניתן לאבחן חולה באמצעות בדיקה גנטית מולקולרית נהוג לבצע בדיקה של פעילות אנזים CBS וזו מבוצעת בתרבית של תאי סיב (פיברובלסטים) שנדגמו מהמטופל או בפלסמת הדם. עם זאת, יש לשים לב כי פעילות האנזים עשויה להיות נורמלית במקרים קלים ובייחוד בחולים שמגיבים לטיפול בויטמין B6. חיסרון נוסף של בדיקת פעילות האנזים הוא שהיא לא מבחינה בין חולים שיגיבו לטיפול בויטמין B6 לבין חולים שלא יגיבו לטיפול. חשוב לציין שבארצות הברית בדיקה זו הייתה בשימוש בעבר ואינה זמינה יותר. לאחר שחולה מאובחן עם הומוציסטינוריה יש לבצע בדיקה על מנת לבחון האם מחלתו מגיבה לויטמין B6 (חמורה פחות) או לא מגיבה לויטמין B6 (חמורה יותר). יש לכך חשיבות משום שהמהלך הטבעי של המחלה בשני המצבים שונה וכך גם הטיפול המומלץ בתסמיני המחלה. הסיווג נעשה באמצעות בדיקת העמסת ויטמין B6 (פירידוקסין), שבודקת את התגובה של הגוף לטיפול. בילודים, נוטלים תחילה דגימת פלסמה כשהילוד מצוי עדיין בדיאטה נורמלית עבור גיבוש של רמת בסיס של הומוציסטאין וחומצות אמינו. אחר כך הילוד מקבל 100 מיליגרם של ויטמין B6 (פירידוקסין) מדי יום במשך יומיים רצופים. חוזרים על המדידה של רמת ההומוציסטאין וחומצות האמינו בפלסמה 48 שעות ממועד תחילת הבדיקה. ירידה של 30% או יותר ברמת ההומוציסטאין בפלסמה ו/או של רמת המתיונין בפלסמה בעקבות הטיפול בויטמין B6 מעידה על כך שהמטופל מגיב לטיפול. אם לא מתרחש שינוי מובהק ברמות ההומוציסטאין והמתיונין, מבוצעת בדיקה חוזרת בה הילוד מקבל 200 מיליגרם של ויטמין B6 (פירידוקסין) מדי יום במשך יומיים רצופים. שוב חוזרים על המדידה 48 שעות לאחר תחילת הבדיקה ואם עדיין לא חל שינוי נותנים לילוד 300 מיליגרם של ויטמין B6 (פירידוקסין). אם גם אחרי מנה זו אין ירידה ברמות של הומוציסטאין ומתיונין, מסיקים מכך שהילוד הוא חולה שאינו מגיב לויטמין B6. כאשר חולה מזוהה על פי סימנים קליניים כשהוא כבר אינו ילוד, עליו להמשיך בדיאטה רגילה תוך נטילת תוסף תזונה של 5 מיליגרם של חומצה פולית (ויטמין B9) וטיפול במחסור בויטמין B12 אם קיים. לצורך בדיקת התגובה לטיפול בויטמין B6 נוטלים דגימה של פלסמת הדם וקובעים את רמת הבסיס של הומוציסטאין ומתיונין. השלב הראשון והשלב השני של בדיקת ההעמסה של ויטמין B6 (פירידוקסין) מבוצעים כמו בילודים - מתן של 100 ו-200 מיליגרם בהתאמה ליום של ויטמין B6 במשך יומיים רצופים ומדידת השינוי ברמות הומוציסטאין ומתיונין. עם זאת, בשלב השלישי מנסים בחולים בוגרים יותר מנה גדולה יותר של ויטמין B6 (פירידוקסין) - 500 מיליגרם. אם גם אחרי מנה זו אין ירידה ברמות של הומוציסטאין ומתיונין, מסיקים שהנבדק הוא חולה שאינו מגיב לטיפול זה. חשוב לשים לב לכך שההמלצה היא לא לתת לילודים מנה של יותר מ-300 מיליגרם ויטמין B6 (פירידוקסין), שכן כמה ילודים שקיבלו מנות יומיות כאלו פיתחו כשל נשימתי ונדרשו לסיוע נשימתי. התסמינים הנשימתיים נפתרו במקרים אלו בעת הפסקת הטיפול. נוירופתיה פריפרית, כלומר נזק למערכת העצבים ההיקפית, תועד כתופעת לוואי של מנות ויטמין B6 (פירידוקסין) שעוברות את המינון של 900 מיליגרם ליום.

לפני שמתחילים בטיפול בחולי הומוציסטינוריה כתוצאה מחסר באנזים CBS, מומלץ לבצע את שלוש הפעולות הבאות: להתייעץ עם גנטיקאי קליני או גנטיקאי קליני ביוכימי על הצורך בביצוע בדיקות נוספות ועל תוכנית הטיפול, לוודא שמבצעים בדיקת העמסת ויטמין B6 (פירידוקסין) לפני תחילת הטיפול וכן לקבל ייעוץ גנטי ולבדוק את הסיכון להישנות המחלה במשפחה. ההמלצה היא שהטיפול יבוצע על ידי גנטיקאי קליני ביוכימי ודיאטן מטבולי. מטרת הטיפול בחולים היא למנוע את הופעת ביטויי המחלה. כאשר מתרחשים סיבוכים של המחלה החולים מטופלים בהתאם - למשל ניתוח לטיפול בעדשות אקטופיות. העיקרון המנחה בטיפול הוא לתקן את החריגה הביוכימית כמה שאפשר ובייחוד לשלוט בריכוז ההומוציסטאין בפלסמת הדם. זאת, על מנת למנוע או להפחית את ביטויי המחלה וכן למנוע סיבוכים עתידיים כמו התפתחות תסחיף פקיקי. התוצאות הטובות ביותר התקבלו במטופלים שזוהו בבדיקת סקר ילודים והחלו לקבל טיפול סמוך לאחר הלידה. בחולים אלו מצליחים לשמור על רמת ההומציסטאין החופשי בפלסמה מתחת ל-11 מיקרומול לליטר (בעדיפות לשמירה על רמה נמוכה יותר של עד 5 מיקרומול לליטר ככל שניתן). רמה כזו של הומוציסטאין חופשי, מעידה על ריכוז כולל של הומוציסטאין בדם שנמוך מ-120 מיקרומול לליטר ובעדיפות נמוך מ-100. היעד של הטיפול בחולים שמגיבים לויטמין B6, הוא להגיע לריכוז הומוציסטאין כולל נמוך אף יותר, פחות מ-50 מיקרומול לליטר. יתכן שבהמשך יעדים אלו יעודכנו לאחר שיהיה מידע ארוך טווח זמין על החולים שמקבלים טיפול. האמצעים לשליטה בריכוז ההומוציסטאין בפלסמה כוללים טיפול בויטמין B6 (פירידוקסין), דיאטה דלת מתיונין ותוספי תזונה של חומצה פולית וויטמין B12. טיפול באמצעות בטאין משולב בדרך כלל במשטר הטיפול. בטיפול זה, מולקולת הבטאין מוסרת קבוצת פחמימנים מסוימת (קבוצת מתיל) להומוציסטאין על מנת להפוך אותה לחומצת האמינו מתיונין ובכך להוריד את רמתה של הומוציסטאין בפלסמת הדם. בו בזמן, הטיפול בבטאין מעלה את ריכוז המתיונין בדמם של החולים (שכבר מצוי אצלם בעודף). טיפול בבטאין מספק למעשה מסלול אלטרנטיבי לגוף להיפטר מעודפי הומוציסטאין מעבר למסלולים הביוכימיים הטבעיים. בטאין עשוי להיות הטיפול העיקרי במתבגרים ומבוגרים, אך מומלץ להמשיך בדיאטה מטבולית מוקפדת לאורך החיים. הטיפול בבטאין עשוי להפחית סיבוכים ובעיקר תסחיף פקיקי. הטיפול בבטאין כשלעצמו יכול למנוע אירועים חוזרים של תסחיף פקיקי במי שכבר חוו אירוע קודם. הטיפול בויטמין B6 (פירידוקסין) ניתן למטופלים שמגיבים אליו, במינון של בערך 200 מיליגרם ליום או במינון הנמוך ביותר שמשיג אפקט מקסימלי - ההורדה הטובה ביותר האפשרית של ריכוזי הומוציסטאין ומתיונין בפלסמה. ניתן לעתים לכלול ויטמין B6 (פירידוקסין) בטיפול גם אם יש ראיות לאי-תגובה אליו, בדרך כלל במינון של 100 עד 200 מיליגרם ליום (עם כי חלק מהחולים מקבלים בבגרותם מינון של 500 עד 1,000 מיליגרם ליום). ילודים שאינם מגיבים לויטמין B6 (פירידוקסין) או מי שמגיבים לטיפול במידה מועטה מאוד, נדרשים לדיאטה דלת מתיונין עם מעקב מטבולי צמוד. יש להמשיך דיאטה זו ללא הגבלת זמן. יש לשקול טיפול דיאטטי במחלה גם במטופלים שמאובחנים על פי סימנים קליניים בשלב מאוחר יותר ולא בבדיקת סקר ילודים. עם זאת, מאמצע הילדות לחולים בדרך כלל אין סבילות לטיפול הדיאטטי. מרבית החולים הקלים יותר - חולים המגיבים לויטמין B6 - נדרשים גם כן לדיאטה דלת מתיונין. הדיאטה עבור הומוציסטינוריה היא מסובכת מאוד ונדרשים כישוריו של דיאטן מטבולי על מנת לנהל אותה. הדיאטה מגבילה את צריכת המתיונין על ידי הגבלת הצריכה של חלבונים טבעיים. על מנת למנוע מחסור בחלבונים, החולים צורכים פורמולה שאין בה מתיונין אך יש בה את חומצות האמינו האחרות (אבני הבניין של החלבונים). הפורמולה כוללת את חומצת האמינו ציסטאין שיתכן שהחולים לא יוכלו לייצר בעצמם (המחסור באנזים CBS מונע הפיכת הומוציסטאין לציסטאין). בתינוקות חולים, הנקה עשויה להימשך בשילוב עם פורמולה נטולת מתיונין. כמות המתיונין הנדרשת לחולים מחושבת על ידי דיאטן מטבולי וניתנת באמצעות מזונות טבעיים ומזונות מיוחדים דלי חלבון. כמו כן, מבוצע מעקב אחר ריכוז ההומוציסטאין הכולל והמתיונין בפלסמת הדם. חומצה פולית וויטמין B12 מייעלים את ההמרה של הומוציסטאין למתיונין, המסלול המתפקד היחיד להיפטרות מהומוציסטאין אצל החולים שכאומר לא יכולים להפוך הומוציסטאין לציסטאין. בכך, ויטמין B12 וחומצה פולית מסייעים להוריד את הריכוז של הומוציסטאין בפלסמה. כאשר ישנו ריכוז נמוך של חומצה פולית בתאי הדם האדומים וריכוז נמוך של B12 בסרום הדם, החולים מטופלים בתוסף של 5 מיליגרם חומצה פולית ביום שנלקח דרך הפה וויטמין B12 שנלקח כמיליגרם אחד של הידרוקסיקובלמין (צורה סינתטית של ויטמין B12) שניתן בזריקה לשריר. הטיפול בבטאין ניתן לילדים במינון התחלתי של 50 מיליגרם לקילוגרם מסת גוף פעמיים ביום ואחר כך המינון מותאם לפי התגובה. על פי הצורך, הריכוז מועלה במדרגות של 50 מיליגם לקילוגרם מסת גוף בשבוע. עבור מבוגרים המינון ההתחלתי הוא שלושה גרם פעמיים ביום ובהמשך הוא מותאם גם אצלם לפי התגובה לטיפול. לא סביר שיש תועלת כלשהי במתן מינון בטאין שעובר את 200-150 מיליגרם לקילוגרם מסת גוף ליום. ניתן להוסיף טיפול בבטאין למטופלים שאינם דבקים בטיפול הדיאטטי או להשתמש בו כטיפול העיקרי לחולים שאין להם סבילות לטיפול הדיאטטי. מטופלים שאינם מגיבים לויטמין B6 (פירידוקסין) ולא הצליחו להשיג שליטה מטבולית באמצעות דיאטה, הצליחו להוריד משמעותית את ריכוז ההומוציסטאין בפלסמה שלהם כאשר קיבלו בטאין. תופעות הלוואי של הטיפול בבטאין הן מעטות. חלק מהחולים מפתחים ריח גוף ניכר והדבר מביא להיענות ירודה לטיפול. העלייה בייצור מתיונין אצל החולים היא בדרך כלל בלתי מזיקה, אך היו מקרים של בצקת (הצטברות נוזלים) מוחית בחולים שהגיעו לריכוזים קיצוניים של מתיונין (hypermethioninemia), כלומר יותר מ-1,000 מיקרומול לליטר של מתיונין. במודל עכבר של הומוציסטינוריה זיהו חוקרים כי ההשפעה של טיפול בבטאין פוחתת משמעותית עם הזמן.

הומוציסטינוריה כתוצאה מחסר באנזים CBS היא מחלה אוטוזומלית רצסיבית ולכן אדם יחלה רק אם יש לו שני עותקים פגומים של גן CBS. ילד מקבל עותק אחד של הגן מכל הורה. לכן, הורים בריאים לילד חולה הם בהכרח שניהם נשאים לעותק אחד של וריאנט מחולל מחלה בגן (bligate heterozygotes). לכל אחד מההורים עותק תקין אחד ועותק פגום אחד של הגן והילד חולה מכיוון ששניהם העבירו לו בתורשה את העותק הפגום. נשאים שיש להם עותק אחד של הוריאנט מחולל המחלה בגן (הטרוזיגוטים) הם אסימפטומטים ואינם בסיכון לפתח הומוציסטינוריה. כיוון שישנה אפשרות, גם אם פחות סבירה, שהורה לילד חולה הוא בעצמו חולה בהומוציסטינוריה קלאסית שנותר אסימפטומטי ולכן לא אובחן קודם, חשוב לקבל משני ההורים היסטוריה רפואית מפורטת ולבצע להם בדיקה רפואית, כולל בדיקת ריכוז הומוציסטאין בפלסמה ואנליזה של חומצות אמינו. בדיקת ההורים חשובה במיוחד לאם לחולה בהומוציסטינוריה ששוקלת הריונות נוספים בעתיד. הסיבה לכך היא שנשים חולות מצויות בסיכון מוגבר לתסחיף פקיקי במהלך ההריון ולאחר הלידה. לכל אח של חולה יש סיכוי של 25% להיוולד בריא שאינו נשא, 50% להיוולד נשא לעותק אחד של הווריאנט מחולל המחלה (נשאים הם אסימפטומטים) וסיכון של 25% להיוולד חולה. ניתן לטפל בהומוציסטינוריה קלאסית וכאשר הטיפול יעיל החולים יכולים לחיות ללא פגיעה פיזית או שכלית וכן להעמיד צאצאים. צאצאים להורה חולה מקבלים ממנו בתורשה תמיד עותק אחד של הוריאנט מחולל המחלה בגן CBS. אם שני ההורים חולים - כל ילדיהם יקבלו שני עותקים של הווריאנט מחולל המחלה ויחלו. אם הורה אחד חולה והשני נשא לכל צאצא יש 50% סיכוי להיות חולה וכן 50% סיכוי להיות נשא עם עותק אחד בלבד של הווריאנט מחולל המחלה. לאחים של הורה לילד חולה יש 50% סיכוי להיות נשאים לעותק אחד של הוראינט מחולל המחלה. לאחר שמאובחן חולה במשפחה ניתן לבצע בדיקות נשאות לבני משפחה בסיכון, בדיקות טרום לידה להריונות בסיכון וכן אבחון גנטי טרום השרשה, שהינו אבחון תקינות הגנים של עובר בהליך של הפריה חוץ גופית. בדיקה גנטית מולקולרית לנשאות דורשת לזהות קודם לכן אילו וריאנטים מחוללי מחלה קיימים אצל בן המשפחה החולה. בדיקה ביוכימית בודדת לא יכולה להבדיל בין נשאים הטרוזיגוטים (להם עותק אחד של הוריאנט מחולל המחלה בגן CBS) לבין מי שאינם נשאים. לנשאים הטרוזיגוטים יש ריכוז תקין של הומוציסטאין כולל בפלסמה בצום. לעתים ניתן לזהות נשאים על ידי בדיקת העמסת מתיונין. בבדיקה זו נותנים לנבדקים 100 מיליגרם מתיונין לכל קילוגרם מסת גוף. תגובה חריגה בבדיקה זו תופיע ב-73% מהנשאים לפגם גנטי הגורם למחלה קשה (מחלה שאינה מגיבה לויטמין B6) ובקרב 33% מהנשאים לפגם גנטי הגורם מחלה קשה פחות (מחלה שמגיבה לויטמין B6). יש לבצע את בדיקת העמסת המתיונין לנשאים בזהירות, שכן דווחו תופעות לוואי שליליות לבדיקה.