נתונים נוספים
אבחנה
תסמונת אנגלמן נגרמת מביטוי או תפקוד לקוי של גן UBE3A. גן זה מקודד לחלבון המשתתף במסלול היוביקוויטין - מערכת תאית לסימון חלבונים שנועדו לפירוק. הגן מצוי בכרומוזום 15 וכל צאצא מקבל עותק אחד שלו מכל הורה. רק פגם בעותק האימהי של הגן גורם למחלה והסיבה לכך היא תופעה שנקראת החתמה גנומית. במצב הטבעי, שני העותקים של הגן עוברים במוח מודיפיקציות (שינויים ותוספות מולקולריות) הנבדלים אלו מאלו - כך שהעותק שהתקבל מהאב מושתק ורק העותק שהתקבל מהאם מתבטא.
ישנם קריטריונים מוסכמים לאבחון התסמונת שנקבעו בשיתוף הוועדה המדעית המייעצת של הקרן האמריקאית לתסמונת אנגלמן. יש לחשוד בתסמונת בנבדק בהתאם למספר מאפיינים קליניים, תוצאות בדיקות מעבדה וצילומים (ממצאים רדיולוגים). הסימנים הקליניים כוללים: היסטוריה רפואית תקינה טרום לידה ובמהלך הלידה, היקף ראש תקין בלידה והיעדר מומים משמעותיים בעת הלידה; עיכוב בהשגת אבני דרך התפתחותיות שניכר בין גיל חצי שנה לשנה ומסווג בסופו של דבר כחמור. ישנו עיכוב התפתחותי אך אין אובדן של מיומנויות שכבר נרכשו; ליקוי בדיבור שמתאפיין בשימוש מינימלי במילים או בהיעדר שימוש במילים כלל, בשעה שמיומנויות קליטת שפה ותקשורת לא מילולית טובת יותר מיכולת הביטוי במילים; הפרעת תנועה או שיווי משקל, בדרך כלל אטקסיה (חוסר קואורדינציה) בהליכה ו/או רעד בגפיים; וכן מאפיינים התנהגותיים ייחודיים שכוללים צחוק או חיוך לעתים קרובות, התנהגות שמפגינה אושר, התרגשות תכופה הבאה לידי ביטוי לעתים קרובות בתנועות נפנוף ידיים ופעלתנות גופנית חסרת מנוח (התנהגות היפר מוטורית).
מספר ממצאים קליניים מופיעים ביותר מ-80 אחוזים מהחולים. אחד מהם הוא גדילה איטית או מאוחרת באופן לא מידתי בהיקף הראש של התינוק, שבדרך כלל מביאה עד גיל שנתיים לאבחנה רפואית של מיקרוצפליה (היקף ראש קטן) באופן אבסולוטי או ביחס לממדי הגוף של התינוק. ממצא שכיח אחר הוא פרכוסים המתחילים בדרך כלל לפני שמלאו לתינוק החולה שלוש שנים. תוצאות חריגות בבדיקת הפעילות החשמלית במוח (EEG) עם דפוס אופייני של גלי מוח איטיים בעלי משרעת גדולה.
ממצאים קליניים רבים נוספים מופיעים בפחות מ-80% מהחולים. בין ממצאים אלו מאפיינים ייחודיים בראש ובפנים הכוללים עורף שטוח, חריץ עורפי, פה רחב, שיניים מרווחות במיוחד, לשון בולטת ופרוגנטיה (מנשך הפוך - שיניים תחתונות בולטות ביחס לעליונות). ממצאים קליניים נוספים כוללים קשיי האכלה ו/או היפוטוניה (מתח שרירים נמוך) במהלך הינקות, דחיקת לשון (הלשון נדחקת קדימה בעת בליעה או דיבור), הפרעות יניקה או בליעה, ריור תכוף, התנהגויות לעיסה או בליעה מוגזמות. עם קבוצה זו של ממצאים קליניים נמנים גם פזילה, עור עם חסר בפיגמנט (היפופיגמנטציה) שמוביל לשיער ועיניים בהירים ביחס למשפחה ורפלקס מתיחה מוגזם של השרירים בגפיים התחתונות (deep-tendon reflexes) - רפלקס כיווץ של השריר בתגובה להתארכות בלתי צפויה. מנח הזרוע של החולים הוא פעמים רבות מורם ומכופף במיוחד בזמן הליכה. בזמן ההליכה הלוקים בתסמונת מתאפיינים במרווח גדול בין הרגליים וקריסה של הקרסוליים פנימה (פרונציה). כמו כן, הם סובלים מרגישות יתר לחום, מחזורי שינה-ערות חריגים וצורך מופחת בשינה, משיכה וריתוק למים ולפריטים מתקמטים כמו ניירות וסוגים מסוימים של פלסטיק, התנהגות חריגה הקשורה במזון, השמנת יתר בילדים חולים בוגרים יותר, עקמת ועצירות.
בבדיקות מעבדה של חולי תסמונת אנגלמן הפעילות המטבולית, הדם והפרופיל הכימי נורמליים. דימות מוח של החולים באמצעות MRI ו-CT מראה מבנה מוח תקין ואולם לעתים ניתן לראות דלדול של הרקמה בקליפת המוח או שהאקסונים (שלוחות תאי העצב) מאבדים את מעטה המיאלין המגן עליהם ומבודד אותם. אבחנה סופית בתסמונת אנגלמן מבוססת על הסימנים המעידים שתוארו ותוצאות של בדיקה גנטית מולקולרית המראה חוסר תפקוד או היעדר ביטוי של העותק האמהי של גן UBE3A.
ישנם מספר מנגנונים גנטיים שגורמים לתסמונת: מחיקה של אזור בזרוע הארוכה של כרומזום 15 שקיבל הצאצא מהאם בו נמצא גן UBE3A וגנים נוספים (אזור 15q11.2-q13), כיוון שהעותק האימהי הוא היחיד שפעיל במוח מחיקה שלו תביא לחוסר בביטוי הגן. סיבה זו לתסמונת היא השכיחה ביותר; דיזומיה חד הורית (uniparental disomy) שהתרחשה אצל האב. במצב הרגיל, כל ילד יורש כרומזום 15 אחד מהאם ואחד מהאב, אלא שבמקרים של דיזומיה חד הורית אצל האב, הילד מקבל שני כרומזומים מהאב ושניהם לא מתבטאים במוח; פגם בהחתמה הגנומית של האזור המסוים בכרומזום 15, כך שדפוס המודיפקציות (שינויים ותוספות מולקולריות לחומר הגנטי) גורמות להשתקה גם של העותק האימהי; ואפשרות נוספת - וריאנט מחולל מחלה בגן UBE3A שירש הצאצא מאימו, כך שהעותק הפעיל היחיד (האימהי) אינו תקין.
השיטות לבדיקה מולקולרית כוללות אנליזה של מתילציות על הדנ"א, כלומר בדיקה לזיהוי קבוצות מתיל שנוספו לדנ"א ומשפיעות על ביטוי גנים. אצל חולים בעקבות מחיקה של אזור בכרומזום 15 האימהי, דיזומיה חד הורית (קבלת כרומזום 15 מהאב בלבד) או פגם בהחתמה הגנומית, אין אף עותק אימהי תקין של הגן שעבר החתמה גנומית - כלומר ימצאו בבדיקה רק עותקים שלא נוספו אליהם קבוצות מתיל (unmethylated). באמצעות אנליזת מתילציות מאובחנים כ-80% מהחולים בתסמונת. בדיקה זו אינה יכולה להבדיל בין שלוש הסיבות השונות שהוזכרו זה עתה ולשם כך דרושות בדיקות נוספות.
אם מתקבלת תוצאה נורמלית באנליזת מתילציות מבצעים בדיקה ממוקדת של גן UBE3A באמצעות ריצוף שלו, על מנת לבחון האם הנבדק ירש מאימו וריאנט מחולל מחלה של הגן. במצב זה ישנו עותק אימהי של הגן שעובר החתמה גנומית, אך עותק זה פגום וגורם למחלה. וריאנט מחולל מחלה של הגן יכול לכלול מחיקות או הכפלות קטנות ברצף הגן, החלפה של אות אחת (בסיס אחד) בקוד הגנטי או פגם באזורים שאחראים לעריכת הרנ"א שמיוצר על פי הקוד הגנטי (splicing). בדיקה ממוקדת הכוללת ריצוף של גן זה עלולה לעתים לפספס מחיקה גדולה יחסית של אזור מקודד (אקסון) שלם בגן, כמה אקסונים וכן מחיקה או הכפלה של הגן כולו. במקרים בהם בדיקה ממוקדת לא מעלה תוצאות, משתמשים באנליזה של מחיקות והכפלות המסוגלת לאתר את אותן מחיקות והכפלות גדולות של חומר גנטי.
אפשרות נוספת היא פאנל רב-גני, שכולל בדיקה של גן UBE3A וגנים נוספים הרלוונטיים לאבחנה המבדלת וקשורים למחלות גנטיות הגורמות לאפילפסיה, מוגבלות שכלית ותסמונת הקשת האוטיסטית. בדיקה זו מאפשרת לאבחן את המחלה כאשר התמונה הקלינית אינה אופיינית רק לתסמונת אנגלמן. השיטות בהן נעשה שימוש בפאנל רב-גני כוללות ריצוף, אנליזת מחיקות או הכפלות של הגנים הנבדקים ו/או בדיקות נוספות שאינן כוללות ריצוף. כאשר אנליזת מתילציות וכן בדיקה ממוקדת של גן UBE3A או פאנל רב-גני לא מספקות אבחנה, ניתן לבצע אפיון גנומי מקיף. בדיקה זו יכולה להיעשות באמצעות ריצוף אקסום (WES), כלומר ריצוף כל האזורים בגנום המקודדים לחלבונים, באמצעות ריצוף גנום (WGS) או באמצעות ריצוף הגנים המיטוכונדריאלים.
בדיקות נוספות מאפשרות לאבחן את המחלה בשיעורי יעילות משתנים בנבדקים עם מחיקה של העותק האימהי של אזור 15q11.2-q13. בדיקת צ'יפ גנטי (CMA) מאפשרת לזהות חוסר או עודף במספר העותקים של מקטע גנומי מסוים והיא מאפשרת לאבחן את המחלה בלפחות 70% מהמקרים. בדיקת FISH מאפשרת לזהות אזורים מסוימים בכרומזום על ידי קשירה של סמן פלואורסצנטי ספציפי לאותם אזורים והיא מניבה אבחנה בתסמונת במעט פחות מ-70% מהמקרים. בפחות מאחוז אחד מהמקרים המחיקה משמעותית מספיק בהיקפה על מנת להיראות בבדיקת קריוטיפ (ייצוג של מבנה ומספר הכרומוזומים). כ-3-7% מהלוקים בתסמונת חולים כתוצאה מדיזומיה חד הורית, פחות מ-0.3% כתוצאה ממחיקה באזור שאחראי להחתמה הגנומית וכ-11% כתוצאה מווריאנט מחולל מחלה בגן שניתן לזהות אותו בבדיקת ריצוף של הגן. בכ-10% מהמקרים של נבדקים עם סימנים קליניים של תסמונת אנגלמן לא מצליחים לזהות את הסיבה הגנטית למחלה והסיבות לכך עשויות להיות אבחנה שגויה, וריאנט מחולל מחלה באזורי הבקרה של גן UBE3A שלא זוהו בעבר או מנגנונים גנטיים אחרים שטרם ידועים.
טיפול בשוטף
לא פורסמו קווים מנחים מוסכמים לטיפול בתסמונת אנגלמן ואולם ישנם טיפולים שמקובלים עבור ביטויי התסמונת. פרכוסים מטופלים על ידי תרופות אנטי-אפילפטיות בהנחייתו של נוירולוג מנוסה, תרופות רבות ממשפחה זו יכולות להיות יעילות בחולי תסמונת אנגלמן ואף אחת לא זוהתה כיעילה באופן מיוחד בקבוצה זו. מומלץ להשתמש בסוג אחד של תרופה אנטי-אפילפטית, אך פעמים רבות ישנה התפרצות מחודשת של הפרכוסים למרות נטילת התרופה. ישנם חולים שסבלו מפרכוסים בלתי נשלטים ומצבם השתפר בזכות תזונה קטוגנית (דלת פחמימות ועתירת שומן) או מזונות בעלי אינדקס גליקמי נמוך (שמעלים פחות את רמת הסוכר).
החולים בתסמונת מציגים לעתים קרובות תנועה כמעט ללא הפסקה (היפר-מוטורית), דוגמה לכך בחולים בגילים צעירים היא הכנסה תכופה של ידיים וצעצועים לפה. התנהגות זו דורשת התאמות מצד משפחת החולה ויצירת סביבה בטוחה עבורו. ילדים עם רמה גבוהה של התנהגות היפר מוטורית זקוקים לכיתת לימוד מותאמת במוסד החינוכי. רוב הילדים לא מקבלים טיפול תרופתי בהיפראקטיביות, אבל חלקם דווקא יכולים להפיק תועלת מהשימוש בתרופות ממריצות של מערכת העצבים המרכזית כמו רטלין. ההתנהגות ההיפר-מוטורית של חולי תסמונת אנגלמן נמצאה עמידה במיוחד לטיפולים התנהגותיים.
הפרעת שינה היא בעיה משמעותית נוספת ממנה סובלים מרבית הלוקים בתסמונת. חשוב לוודא כי לחולה יש חדר שינה בטוח ותחום שיוכל להכיל התעוררויות במהלך הלילה. לעתים מתן של 0.3 מ"ג מלטונין שעה לפני השינה יכול להועיל. עם זאת, אין לתת את התרופה אם הילד מתעורר באמצע הלילה. במקרים של התנהגות שכוללת פגיעה עצמית או התנהגות שיש בה הפרעה לחברה, עיצוב התנהגות (Behavior modification) יכול להועיל. עיצוב התנהגות הוא שיטה לאימוץ דפוס התנהגות חיובי באופן הדרגתי, ההתנהגות הרצויה מפורקת לסדרת פעולות פשוטת וניתן תגמול לביצוע כל פעולה.
מספר טיפולים יכולים לסייע לחולים להתמודד עם עיכוב מוטורי (תנועתי). ריפוי בעיסוק מסייע לשפר מוטוריקה עדינה וכן את השליטה בתנועות הפה. פיזיותרפיה יכולה להועיל לילדים שסובלים מחוסר יציבות או שאינם הולכים בכוחות עצמם. לעתים יש צורך בכיסאות אדפטיבים מיוחדים או עזרים אורתופדיים אחרים (למשל positioners) בייחוד בקרב ילדים שסובלים מאטקסיה (חוסר קואורדינציה) חמורה. יתכן שלילד החולה יהיה גם צורך בעזרים פיזיים מיוחדים בכיתה וסיוע של סייע או מורה על מנת להשתלב באופן יעיל.
טיפול על ידי קלינאי תקשורת חיוני עבור חולים בתסמונת אנגלמן ועליו להתמקד באמצעי תקשורת לא מילוליים. חשוב בעיתוי המוקדם ביותר המתאים להיעזר בתקשורת תומכת חליפית (Augmentative and Alternative Communication), המציעה עזרים למי שמתקשים בהבעת שפה. בין עזרים אלו תקשורת באמצעות תמונות (picture cards), לוח תקשורת (communication board) - שהוא לוח עם סמלים שהילד לומד לזהות ולתקשר באמצעותם - ועזרים נוספים. ניסיון ללמד את הילד לתקשר באמצעות שפת הסימנים צריך להתחיל ברגע שהילד נהיה קשוב מספיק. התאמה אישית וגמישות עם ילדים שיש להם תסמונת אנגלמן בית הספר הן אסטרטגיות חינוכיות חשובות במקרים אלו.
רפלוקס קיבה-וושט אצל החולים, שהוא צרבת כתוצאה מעלייה של נוזל חומצי מהקיבה לוושט, מטופל על ידי גסטרואנטרולוג בשיטות המקובלות באוכלוסייה הכללית וכוללות הצבת הילד בתנוחה זקופה ותרופות להגברת תנועתיות מערכת העיכול (Motility drugs). לעתים, יש צורך בניתוח לתיקון רפלוקס קיבה-וושט (fundoplication), בו משחזרים את השסתום בין שני איברי מערכת העיכול. קושי לעלות במשקל וחוסר שגשוג בילודים עשויים לחייב טיפול בהאכלה, פטמות האכלה מיוחדות ואסטרטגיות נוספות לטפל במציצה חלשה וחסרת קואורדניציה של הילוד. בעצירות ניתן לטפל באמצעות מרככי צואה ותזונה העשירה בסיבים תזונתיים.
במקרים שבהם החולים סובלים מפגיעה בראייה ו/או פזילה יש לפנות לטיפול אצל רופא עיניים מומחה, כמו כן ניתן להסתייע בשירותים חברתיים שנועדו לסייע לעיוורים ולקויי ראייה בעת הצורך. בעקמת ניתן לטפל באמצעות סד אורתופדי דמוי ג'קט באזור החזה והמותניים (Thoraco-lumbar jacket). במקרים של עקמת קשה ניתן לייצב את עמוד השדרה באמצעות הליך כירורגי שכולל קיבוע על ידי מוט. חולים מבוגרים יותר בתסמונת אנגלמן נוטים להפוך לניידים ואקטיביים פחות. מתן תשומת לב מיוחדת לסדר יום פעיל יכולה לסייע להפחתת עקמת והשמנת יתר. לתסמונת ביטויים אורתופדיים נוספים למשל בקרסוליים, קריסה של הקרסוליים פנימה (פרונציה) או לסבול מפריקה חלקית של הקרסוליים. ביטוי נוסף הוא גידי אכילס הדוקים יתר על המידה. בביטויים האורותופדיים הנוספים ניתן לטפל על ידי סד אורתופדי או ניתוח.
טיפול יתר בתרופות בחולי תסמונת אנגלמן הוא סיכון שקיים ויש להשקיע מאמצים במניעתו. חשוב לשים לב שילדים עם תסמונת אנגלמן נמצאים בסיכון לטיפול יתר בתרופות משום שיש להם תנועות חריגות שעלולות להיראות בטעות כמו פרכוסים וכן משום שהתוצאות החריגות שלהם בבדיקת EEG יכולות להמשיך גם כאשר משיגים שליטה על הפרכוסים. הביטוי ההתנהגותי של תסמונת אנגלמן כולל התרגשות יתר, התנהגות היפר-מוטורית וקשיים בתקשורת חברתית. כל אלו מציבים את החולים בסיכון להפרעות חברתיות ולעתים נעשה שימוש בריספרידון או תרופות אנטי-פסיכוטיות לא טיפוסיות נוספות שיש להן תועלת - הגם שמוגבלת - בטיפול בהפרעות אלו. חשוב להימנע מהרגעת יתר של המטופלים ותופעות לוואי נוספות.
תסמונת אנגלמן נגרמת מאובדן פעילות של האנזים UBE3A. הסיבה השכיחה ביותר לכך ואשר גורמת מחלה קשה יחסית, היא מחיקה של אזור 11.2-13 בזרוע הארוכה של כרומזום 15 שחולה ירש מאימו. מחיקה של אזור זה פוגעת בגן UBE3A וכן גורמת נזק לגנים נוספים, ביניהם גנים שחיוניים עבור קולטן של המוליך העצבי GABA - המוליך העצבי המעכב השכיח ביותר במערכת העצבים המרכזית.
תרופה בשם gaboxadol של חברת Ovid Therapeutics, הראתה בשנת 2018 תוצאות מסויגות בשלב השני של הניסוי הקליני בחולי תסמונת אנגלמן, שבוצע בין היתר במרפאת אנגלמן במרכז הרפואי שיבא. בסופו של דבר בשנת 2021 החליטה החברה לסיים תוכנית מחקרית זו. מנגנון הפעולה של gaboxadol היה קשירה והפעלה של קולטני GABA.
חברת התרופות השוויצרית "הופמן לה רוש" החלה בשנת 2023 ניסוי קליני שלב שני בתרופה Alogabat, שהינה חומר הנקשר לקולטן של המוליך העצבי GABA (ששמו GABAA α5), משנה את האופן שאותו קולטן מגיב לגירוי וגורם לשיפור הזיקה שלו ויעילות הפעולה שלו בתגובה לגירוי (positive allosteric modulator). בחברת "הופמן לה רוש" מקווים כי שיפור זה בפעילות הקולטנים יוכל לפצות במידת מה על מספרם המצומצם בחולי תסמונת אנגלמן.
חברת התרופות האוסטרלית Neuren Pharmaceuticals החלה בשנת 2022 ניסוי קליני שלב שני בתרופה NNZ-2591. תרופה זו היא אנלוג (מולקולה בעלת דמיון למולקולה אחרת) של הנוירופפטיד cGP, שמסייע לגורם גדילה דמוי אינסולין 1 (1 Insulin-like growth factor). הטיפול נועד לשפר את החיבוריות בין תאי העצב דרך הסינפסה (אזור המפגש בין תאי העצב) ובחברה מקווים כי הדבר יביא לשיפור בתסמיני המחלה.
סיכון גנטי לבני משפחה
מרבית החולים הם מקרה ראשון במשפחה כתוצאה מפגם גנומי חדש (דה-נובו). לרוב מדובר במחיקה של אזור 11.2-13 בזרוע הארוכה של כרומזום 15 שקיבל הצאצא מאימו - מחיקה שלא קיימת אצל האם - והסיכון להישנות התסמונת ברוב המשפחות קטן. עם זאת, ישנם מקרים שבהם חולה יורש מאימו וריאנט מחולל מחלה לגן, כלומר עותק של הגן עם שינוי גנטי שגורם למחלה, בתורשה אוטוזומלית דומיננטית. בדפוס תורשה זה די בעותק אחד של הווריאנט מחולל המחלה על מנת שהצאצא יהיה חולה. הסיבה לכך בתסמונת אנגלמן, היא תופעה של החתמה גנומית הגורמת לכך שרק עותק הגן שהתקבל מהאם מתבטא בצאצא באופן טבעי ואם יש בו בעיה הצאצא יחלה. החתמה גנומית היא תופעה טבעית שבמסגרתה שני העותקים של אותו גן (אללים) עוברים מודיפיקציות (שינויים, למשל הוספת קבוצות מתיל) הנבדלים אלו מאלו. שינויים אלו גורמים לכך שרק אחד העותקים של הגן, או זה שהגיע מהאב או זה שהגיע מהאם מתבטא באופן רגיל. במקרה של גן UBE3A רק העותק שהתקבל מהאם מתבטא באופן טבעי.
ההורים של חולה עם תסמונת אנגלמן הם בריאים. על מנת להעריך את הסיכון להישנות המחלה במשפחה יש לפענח את המנגנון הגנטי שגרם למחלה במסגרת ייעוץ גנטי. אם הסיבה למחלה היא מחיקה של אזור 11.2-13 בזרוע הארוכה של כרומזום 15 שקיבל הצאצא מאימו, מבצעים בדיקה של הכרומזומים אצל האם. דוגמה לבדיקה כזו היא בדיקת FISH, בדיקה שמזהה אזורים מסוימים בכרומזומים באמצעות מקטע דנ"א המסומן בסמן ונקשר לאזור שרוצים לבדוק. מדידת האות שמתקבל בעת ביצוע הבדיקה מאפשרת להעריך כמה עותקים של אזור מסוים בכרומזום נמצאים אצל החולה ולזהות מחיקות או הכפלות. אם לא מזהים בבדיקת הכרומזומים אצל האם תוצאה חריגה הסיכון להישנות המחלה במשפחה נמוך מ-1% ורוב הסיכויים שמדובר בשינוי גנטי חדש (דה נובו).
עם זאת, ישנם מקרים שבהם התסמונת היא תוצאה של טרנסלוקציה מאוזנת אצל האם, אשר הביאה לחסר גנטי אצל הצאצא. לכל אחד מאיתנו 23 זוגות של כרומזומים, שקיבלנו עותק אחד בכל זוג מהאב ועותק אחד מהאם. טרנסלוקציה מאוזנת היא מצב שבו שני כרומזומים שונים מחליפים מקטעי דנ"א, כך שמקטע שהיה אמור למשל להיות על כרומזום 15 עבר לכרומוזום אחר. במצב זה, האם תהיה בריאה משום שיש לה את כל המידע הגנטי. ואולם, כאשר היא תוריש לצאצאה את כרומזום 15, יהיה חסר בו אותו אזור שקפץ לכרומזום אחר. כידוע, רק העותק האימהי של אותו אזור בכרומזום 15 מתבטא אצל הצאצא ולא זה שמתקבל מהאב ולכן הוא יחלה. במקרים של טרנסלוקציה מאוזנת אצל האם הסיכוי להישנות המחלה מגיע ל-50%.
מנגנון נוסף שגורם לתסמונת הוא דיזומיה חד הורית (uniparental disomy) שהתרחשה אצל האב, מצב בו צאצא מקבל שני כרומזומי 15 מהאב ואף לא אחד מהאם ושניהם לא מתבטאים במוח. ב-3-7 אחוזים מהחולים זו הסיבה למחלה, אך מקורה כמעט תמיד בתקלה שקרתה בתאי המין הספציפיים שהופרו באותו עובר ולא בבעיה כרומוזומלית אצל ההורים. עם זאת, כרומוזומים אחדים, ביניהם כרומזום 15, הם בעלי נטייה לעבור לעתים טרנסלוקציה רוברטסונית. במצב זה הזרועות הארוכות של שני כרומוזומי 15 אצל אחד ההורים התחברו יחד ליצירת כרומזום יחיד. גם כאן, ההורה עצמו לא יהיה חולה שכן הוא לא איבד מידע גנטי. ואולם, מקרים כאלו גורמים לנטייה לדיזומיה חד הורית, הרי שאם האב יוריש את אותו כרומזום מאוחד (15:15) לצאצא, יהיו לו שני עותקים של הכרומזום האבהי שמושתק באופן טבעי, העותק האימהי העודף (כיוון שכבר יש שני עותקים) עשוי להיזרק החוצה בעת ההפריה והצאצא יסבול ממחסור באזור 11.2-13 בזרוע הארוכה של כרומזום 15. במקרים של טרנסלוקציה רוברטסונית אצל האב הסיכוי שצאצא ירש את התסמונת בכל הריון מתקרב ל-100%.
בכ-0.3% מהמקרים תסמונת אנגלמן היא תוצאה של מחיקת מקטע דנ"א שאחראי להחתמה הגנומית באזור 11.2-13 בזרוע הארוכה של כרומזום 15, מקטע שנקרא imprinting center. מחיקה כזו יכולה להיות חדשה (דה-נובו) שלא עברה בתורשה מהאם ואז הסיכוי להישנות המחלה במשפחה נמוך מ-1%. עם זאת יתכן שצאצא ירש את אותה מחיקה מאימו, זה אפשרי משום שצאצא יכול לרשת מהאם באופן אקראי את העותק של כרומזום 15 שהיא קיבלה מאביה. עותק זה מושתק באם באופן טבעי ולכן היא לא תהיה חולה, כל עוד העותק שהיא קיבל מאמא שלה תקין. במקרים בהם לאם יש מחיקה של imprinting center באחד מכרומזומי 15 שלה (זה שקיבלה מהאב) יש סיכוי של 50% שתעביר את התסמונת לצאצא בכל הריון (היא מורישה אחד משני כרומזומי 15 שלה באופן אקראי בכל הריון).
ב-2-3 אחוזים מהמקרים יש פגם בהחתמה הגנומית של האזור המסוים בכרומזום 15 שהסיבה שלה היא לא מחיקה של מקטע ה-imprinting center. במקרים אלו הסיכוי להישנות המחלה נמוך מ-1%. לבסוף, ב-11% מהחולים הסיבה למחלה היא וריאנט מחולל מחלה בעותק הגן UBE3A שמקורו באם. אם בבדיקה ממוקדת של הגן אצל האם ניתן לזהות שיש לה עותק אחד פגום שלו (מתוך שני עותקים) יש סיכוי של 50% בכל הריון שתעביר אותו בתורשה. אם עותק כזה לא נמצא אצל האם, מדובר לרוב בשינוי גנטי חדש (דה-נובו) במשפחה והסיכון להישנות המחלה נמוך מ-1%. בחלק מהמקרים לא מצליחים לזהות את המנגנון הגנטי של המחלה.
הזמן האופטימלי לפנייה לייעוץ גנטי לקביעת הסיכון הגנטי ודיון בזמינות של בדיקות גנטיות טרום לידה או טרום השרשה, הוא לפני ההריון. ראוי להציע ייעוץ גנטי, כולל דיון בסיכונים לצאצאים והאפשרויות הקיימות להעמדת צאצאים, למבוגרים צעירים שנמצאים בסיכון ללדת ילדים עם תסמונת אנגלמן.
