נתונים נוספים
אבחנה
במיטוכונדריה מתבצע חלק ניכר מתהליך הנשימה התאית, בו מפיק התא מולקולות עתירות אנרגיה (ATP) ממולקולות אורגניות, כמו פחמימות ושומנים. החלק השלישי והאחרון של הנשימה התאית הוא תהליך שנקרא זרחון חמצני ובו אנרגיה שהתקבלה מפירוק מולקולות אורגניות, מועברת דרך שרשרת של קומפלקסים חלבוניים (שרשרת מעבר האלקטרונים) ולבסוף מטעינה מולקולות חמצן באלקטרונים. עד כה, התגלו 98 גנים המצויים בגרעין התא שוריאנטים מחוללי מחלה בהם פוגעים בתפקודיה של המיטוכונדריה, ביניהם גם הנשימה התאית וגורמים לתסמונת Leigh.
גנים גרעיניים הגורמים לתסמונת Leigh יכולים לעבור בתורשה אוטוזומלית רצסיבית, אוטוזומלית דומיננטית או בתאחיזה לכרומוזום X. במקרה של גנים שעוברים בתורשה אוטוזומלית רצסיבית, צאצא צריך לקבל שני עותקים פגומים של הגן, אחד מכל הורה, על מנת לחלות. מרבית הווריאנטים הגנטיים המעורבים במחלה עוברים בתורשה אוטוזומלית רצסיבי. גנים אלו מקודדים לחלבונים שונים שקשורים לתהליכים רבים: פעילות אנזימטית והרכבת הקומפלקסים בתהליך הזרחון החמצני, תחזוקת וביטוי הדנ״א המיטוכונדריאלי, סינתזה של גורמים משלימים לתגובות במיטוכונדריה, דינמיות ובקרת איכות על השומנים בממברנת המיטוכונדריה וכן טרנספורט ומטבוליזם של האנזים ביוטינידאז (מזרז פירוק ביוטין מחלבונים), פירובט דהידרוגנאז (אנזים המצוי במיטוכונדריה וחשוב למעגל קרבס, החלק השני בתהליך הנשימה התאית המתרחש לפני שרשרת מעבר האלקטרונים) וכן ויטמינים מסוג B. גנים גרעיניים שווריאנט מחולל מחלה בהם עובר בתורשה אוטוזומלית רצסיבית יכולים לקודד גם לחומרים אורגניים הגורמים לחמצת.
בניגוד למרבית הוריאנטים, וריאנט מחולל מחלה בגן הגרעיני DNM1L עובר בתורשה אוטוזומלית דומיננטית, כלומר נדרש רק עותק אחד של הגן הפגום על מנת לגרום מחלה. פגם בגן DNM1L קשור לחוסר במספר אנזימים בשרשרת הנשימה התאית המזוהה בבדיקות מעבדה. כמו כן, הוא מוביל למראה מאורך במבט מבעד למיקרוסקופ של מיטוכונדריה ופרוקסיזומים (אברונים תאיים המפרקים שומנים וחומרים רעילים כמו מי חמצן). וריאנטים בגן זה אחראים לפחות מ-1% מהמקרים של התסמונת.
שלושה גנים שעוברים בתורשה בתאחיזה לכרומוזום X הם NDUFA1, PDHA1 ו-AIFM1. לזכרים יש עותק אחד של כרומוזום X (המיזיגוטים) אותו הם מקבלים מהאם ולנקבות יש שני עותקים, אחד מכל הורה. וריאנט מחולל מחלה ב-PDHA1 גורם לירידה ביחס לקטט לפירובט בדם ובנוזל השדרה וכן למחסור באנזים פירובט דהידרוגנאז. וריאנט מחולל מחלה ב-NDUFA1 גורם למחסור בקומפלקס 1 של שרשרת מעבר האלקטרונים. וריאנט בגן AIFM1 גורם למחסור באנזימים שונים בשרשרת הנשימה.
אבחנה סופית בתסמונת Leigh הקשורה לדנ"א גרעיני מתקבלת על ידי שילוב של ביטויים קליניים אופייניים, בדיקת T2-weighted MRI שמראה עצימות גבוהה (hyperintensity) של גזע המוח ו/או גרעיני הבסיס בשני צדי המוח באופן סימטרי, עדות אחת או יותר לתהליכי חילוף חומרים חריגים הקשורים במשק האנרגיה של התא וכן זיהוי בבדיקה גנטית מולקולרית של וריאנט מחולל מחלה באחד הגנים הגרעיניים שמעורבותם במחלה ידועה. עדויות לבעיה בחילוף החומרים במיטוכונדריה יכולות להיות רמות גבוהות של לקטט בדם או בנוזל השדרה, ממצאים אחרים המעידים על הפרעה לתהליך הזרחון החמצוני (שרשרת מעבר האלקטרונים), או ממצאים המעידים על הפרעה לפעילות האנזים פירובט דהידרוגנאז.
בתהליך האבחנה של תסמונת Leigh הקשורה לדנ"א גרעיני יש להשיג היסטוריה משפחתית של שלושה דורות, תוך תשומת לב מיוחדת לקרובי משפחה עם תסמינים נוירולוגיים או תסמינים אחרים המאפיינים תסמונות מיטוכונדריאליות. ניתן לבדוק את ההיסטוריה המשפחתית על יד בדיקה ישירה של קרובי המשפחה או בחינת התיקים הרפואיים שלהם, כולל תוצאות בדיקות גנטיות מולקולריות, בדיקות דימות מוח וכן נתיחות לאחר המוות עבור קרובים שנפטרו.
היסטוריה משפחתית שבה החולים קרובים זה לזה מצד האם ואין העברה של המחלה מאב לבנו, עשויה יכולה להעלות חשד שהגורם לתסמונת Leigh במשפחה עובר בתורשה בתאחיזה לכרומוזום X. זאת שכן אבות מעבירים לבניהם כרומוזום Y בלבד והם מקבלים מהאם כרומוזום X. בהתאם, ממצא כזה יכול להביא לבחינה ראשונית של וריאנטים מחוללי מחלה בשלושת הגנים שמעורבותם במחלה ידועה ומצויים על כרומוזום X. נישואי קרובים המביאים ללידת ילד חולה, יכולים לעורר בדיקה ראשונית של גנים העוברים בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. זאת שכן בדפוס הורשה כזה כדי שילד יחלה הוא צריך לקבל שני וריאנטים מחוללי מחלה, אחד מכל הורה (אם הם קרובי משפחה והווריאנט עובר במשפחה, הסיכוי לכך גדול יותר). יש לזכור כי לעתים דפוסים כאלו בהיסטוריה המשפחתית הם מקריים ואם לא מוצאים גורם לתסמונת Leigh בדנ"א הגרעיני, מומלץ לבדוק את הדנ"א המיטוכונדריאלי.
בבדיקה ביוכימית רמות גבוהות של לקטט בדם ו/או בנוזל השדרה יכולות להעיד על תסמונת Leigh בניגוד לתסמונות דומות אחרות. במקרים שבהם היחס בין לקטט ופירובט נותר נורמלי או נמוך, למרות הרמות הגבוהות של לקטט, זה יכול להעיד על וריאנט מחולל מחלה בקבוצה מוגדרת של גנים, שפגם בהם גורם למחסור באנזים פירובט דהידרוגנאז. זהו אנזים שתפקידו להפוך פירובט למולקולה אחרת (אצטיל קו-A) ולכן כשהוא נפגע יש הצטברות של פירובט. במסגרת הבדיקות הביוכימיות שנהגו לבצע בתהליך האבחנה, נבדק האנזים פירובט דהידרוגנאז בתאי סיב (פיברובלסטים) מהעור ונבדקו אנזימי שרשרת הנשימה בתאים מביופסיה של שריר שלד. למרות שביופסיית שריר יכולה לכאורה לסייע לתעדף בדיקה גנטית, על ידי כך שהיא חושפת איזה אנזים בדיוק נפגע ומאפשרת לבדוק רק את הגנים הקשורים אליו, היא לעתים מותירה עדיין קבוצה גדולה של גנים לבדוק. כך למשל ישנם ככל הידוע כיום לפחות 15 גנים אוטוזומליים (שאינם על כרומוזומי המין), גן אחד על כרומוזום X ו-6 גנים בדנ"א המיטוכונדריאלי, שווריאנט מחולל מחלה בהם קשור למחסור בקומפלקס 1 בשרשרת הנשימה התאית. בעבר, ביופסיית שריר הייתה בדיקה אבחנתית קו ראשון לתסמונת. בימינו, כאשר פאנל רב-גני הבודק בבת אחת מספר גורמים גנטיים אפשריים לתסמונת וכן אפיון גנומי מקיף הפכו נגישים יותר, התייתר הצורך בביופסיית שריר במקרים רבים. ועדיין, במיעוט מהחולים בדיקה אנזימטית של תאי עור או שריר עשויה להיות חיונית. הבדיקה נעשית כיום על מנת לבדוק האם וריאנט שזוהה בבדיקת חולה בתסמונת Leigh ומעורבותו במחלה לא התבררה קודם, אכן גורם למחלה.
שני סוגים של בדיקות גנטיות מולקולריות משמשים בתהליך האבחנה של תסמונת Leigh הקשורה לדנ"א גרעיני – פאנל רב-גני, שכולל בדיקה של גנים הקשורים לתסמונות מיטוכונדריאליות וכן אפיון גנומי מקיף. לפאנל רב-גני שכולל את כל הגנים שוריאנטים שלהם יכולים לגרום לתסמונת (גנים שמועברים בתורשה אוטוזומלית רצסיבית או אחוזה ל-X) יש את הסיכוי הרב ביותר להניב אבחנה. בניגוד לאפיון גנומי מקיף, בבדיקה כזו יש סיכוי נמוך יותר למצוא וריאנטים בדנ"א שחשיבותם בגרימת התסמונת לא ברורה עדיין. בשל נדירותם של חלק מהגנים הגרעיניים כגורמים לתסמונת, יתכן שלא כל הגנים יכללו בחלק מבדיקות הפאנל, אלא רק הנפוצים יותר. בחלק מהמעבדות יתכן שיעשה שימוש בפאנל או בדיקת אקסום שספציפית לביטויי המחלה של הנבדק וממוקדת בגנים מסוימים בהתאם להנחיות הרופא המטפל. שיטות הבדיקה שבהן נעשה שימוש בפאנל רב-גני כוללות ריצוף, בדיקה של מחיקות והכפלות מקטעים גנטיים ו/או בדיקות אחרות שאינן מבוססות על ריצוף. למרות שלרוב הגדול של חולים עם תסמונת Leigh הקשורה לדנ"א גרעיני או מיטוכונדריאלי יש פגם גנטי בגן כלשהו הקשור להפקת אנרגיה במיטוכונדריה, זה לא בהכרח נכון לחולים עם תסמונות דמויות Leigh. לכן, מומלץ לשקול לבצע פאנל רב-גני עם רשימת גנים רחבה יחסית.
אפיון גנומי מקיף לא דורש השערה מקדימה של הצוות הרפואי, בהתבסס על התמונה הקלינית, לגבי הגן שבו נפל הפגם. שיטה זו מאפשרת להבחין בין גורמים גנטיים שונים שמחוללים את אותה מחלה. ריצוף כלל אקסומי (WES) - ריצוף של החלקים המקודדים בלבד מתוך הדנ״א בגרעין התא (שנקראים אקסונים) הוא הנפוץ ביותר, אך ניתן לבצע גם ריצוף כלל גנומי (WGS). אם אפיון גנומי מקיף לא מאבחן את הגן האחראי לתסמונת, ניתן לבצע בדיקה של מספר העותקים הקיימים מכל גן שקשור למחלה (analysis for copy number variants), הנעשית בדרך כלל באמצעות מערך אקסומי (exome array). בדיקה כזו יכולה לזהות מחיקה של מספר אקסונים (מקטעים מקודדים) מתוך הגן או הכפלה שלהם, פגמים שאינם מזוהים בבדיקות ריצוף כמו אפיון כלל גנומי.
לחלק מהגורמים של תסמונת Leigh הקשורה לדנ"א גרעיני יש טיפול וחשוב בתהליך האבחנה לבצע במהירות בדיקות ביוכימיות וגנטיות לזיהוי מקרים של התסמונת שניתן לטפל בהם. אם לא ניתן לבצע בדיקות אלו במהירות, יש להתחיל טיפול בוויטמינים או גורמים משלימים הקשורים למצבים ברי טיפול אלו ולהמשיך בטיפול עד ששוללים את הגורמים הללו לתסמונת Leigh באמצעות בדיקות ביוכימיות או גנטיות. אם אותם גורמים ברי טיפול לתסמונת מזוהים בבדיקות, יש להמשיך את הטיפול בוויטמינים או גורמים משלימים לאורך כל החיים.
הגורמים לתסמונת Leigh הקשורה לדנ"א גרעיני שיש להם טיפול הם: מחלה בגרעיני הבסיס שמגיבה לטיפול בביוטין (ויטמין B7) ותיאמין (ויטמין B1) (נקראת בקיצור BTBGD וכן thiamine transporter-2 deficiency) ונגרמת על ידי פגם בגן SLC19A3); מחסור בביוטינידאז, האנזים שמפרק ביוטין מחלבונים אליהם הוא נקשר ומשחרר אותו לשימוש הגוף, כתוצאה מפגם בגן BTD המקודד לאנזים; וכן פגם בתהליך היצירה (ביוסינתזה) של קו-אנזים Q10, כתוצאה מפגם בגן PDSS2 או COQ9.
בתסמונת Leigh מחקרים איתרו קשר בין זהות הוריאנט מחולל המחלה (גנוטיפ) שנמצא אצל החולה ובין ביטויי המחלה ותוחלת חיי החולה (פנוטיפ). דוגמה לקשר גנוטיפ-פנוטיפ היא וריאנט מחולל מחלה בגן הגרעיני SURF1, שמקודד לחלבון בעל תפקיד בבקרה על הרכבת ציטוכרום C אוקסידאז - אנזים מרכזי בשרשרת מעבר האלקטרונים במיטוכונדריה (נקרא גם קומפלקס 4). וריאנט מחולל מחלה בגן זה אחראי ל-10% מכלל המקרים של תסמונת Leigh והוא גורם למחסור בקומפלקס 4. מחקר משנת 2013 (Wedatilake et al) מצא שבחולים עם וריאנט בגן SURF1 המחלה התפרצה ב-73% מהמקרים בינקות (גיל חציוני 9.5 חודשים) ותסמינים שכיחים היו קושי לעלות במשקל (ב-95% מהמקרים, הופיע בגיל חציוני של 10 חודשים), מתח שרירים נמוך (ב-93% מהמקרים, הופיע בגיל חציוני של 14 חודשים), קשיי האכלה או הקאות (ב-89% מהמקרים, הופיעו בגיל חציוני של 10 חודשים), עיכוב התפתחותי (ב-88% מהמקרים, הופיע בגיל חציוני של 14 חודשים), רגרסיה התפתחותית (ב-71% מהמקרים, הופיעה בגיל חציוני של 19 חודשים), ריצוד עיניים (ניסטגמוס) ושיתוק שרירי גלגל העין (ophthalmoplegia) (ב-52% מהמקרים, הופיעו בגיל חציוני של 29 חודשים) ועוד. המחקר גם הצביע על שכיחות גבוהה של שיעור יתר (היפרטריכוזיס) (ב-41% מהמקרים) ושל נוירופתיה היקפית. משך ההישרדות החציוני של חולים וריאנט בגן SURF1 הוא 5.4 שנים, גבוה יותר ממשך ההישרדות של חולים עם וריאנט בגן LRPPRC (וריאנט שגורם גם כן לחסר בקומפלקס 4 ומופיע בחולים לעתים נדירות יותר) שהינו שנה ושמונה חודשים. המשברים המטבוליים בחולים עם וריאנט מחולל מחלה ב-LRPPRC הם תכופים וחמורים יותר.
מומים מוחיים מזוהים בדרך כלל בזכרים עם עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה בגן PDHA1 המצוי בכרומוזום X (המיזיגוטים) ולעתים גם בנקבות עם עותק של הווריאנט באחד משני כרומוזומי X שלהן. בתת-קבוצות של חולי תסמונת Leigh, אצלן הגורם למחלה הוא מחסור בקומפלקס 1, ניתן לזהות פגיעה במסלולים מוחיים מסוימים. כך למשל, נגעים במסלולים המוחיים הנקראים mammillothalamic tracts, באזור החומר השחור (substantia nigra) שהוא אחד מגרעיני הבסיס במוח, ברקמת עצב דמויית עניבה האחראית להעברת מידע מגזע המוח (medial lemniscus), באזור חיבור של מספר עצבים גולגולתיים חשובים שנקרא MLF או medial longitudinal fasciculus, במסלול התחושתי המגיע אל התלמוס ונקרא spinothalamic tracts וכן במוח הקטן - כולם אופייניים לווריאנט מחולל מחלה בגן NDUFAF2 שעובר בתורשה אוטוזומלית רצסיבית.
מקרים של תסמונת הנגרמת מוריאנט מחולל מחלה בגן DNM1L העובר בתורשה אוטוזומלית דומיננטית, גם כן קשורים לביטויי מחלה מסוימים. הם מתאפיינים בעוויתות בינקות המלוות בדפוס חריג בבדיקת EEG שנקרא burst-suppression ובו מזהים בבדיקה מקטעי זמן של פעילות חשמלית עם מתח גבוה המתחלפים במקטעי זמן של דיכוי הפעילות החשמלית במוח עד כדי היעדרה. המחסור בחלבון SERAC1 המקודד על ידי גן גרעיני שהוריאנט מחולל המחלה בו עובר בתורשה אוטוזומלית רצסיבית, מתאפיין בדפוס ייחודי של אותות המתקבלים בבדיקת MRI של גרעיני הבסיס ובייחוד של הפוטמן - מבנה מעוגל בבסיס המוח הקדמי. החולים הללו מתאפיינים גם באובדן שמיעה שמקורו באוזן הפנימית (SNHL).
מלבד הקשר בין גורמים גנטיים מסוימים לבין סימנים קליניים וסימנים בבדיקות דימות, נמצא קשר בין גורמים גנטיים לתסמונת Leigh ותסמונות באבחנה המבדלת שלה לבין סמנים ביוכימיים. רמות גבוהות בשתן של Glutaconic acid עם קבוצת מתיל על פחמן מספר שלוש, סוג מסוים של חומצה די-קרבוקסילית, מאפיינות מספר מצבים של תסמונת Leigh הקשורה לדנ״א גרעיני וכן תסמונת דמויית Leigh בשם MEGD[H]EL. רמות גבוהות של ethylmalonic acid בשתן קשורות לתסמונת הגורמת ליקויים במוח ששמה ethylmalonic encephalopathy הקשורה לווריאנטים מחוללי מחלה בשני העותקים של הגן ETHE1 בגנום הגרעיני. זיהוי רמות גבוהות של methylmalonic acid או propionic acid מחשיד לגורמים מסוימים של תסמונת Leigh, כמו הגנים הגרעיניים SUCLG1 ו-SUCLA2 (עוברים בתורשה אוטוזומלית רצסיבית) שגורמים להפחתה כוללת בכמות הדנ״א המיטוכונדריאלי המצוי בתא. לחלופין, רמות גבוהות של אותן חומצות יכולות להעיד על תסמונות שונות הפוגעות במטבוליזם הנורמלי של חומצות אמינו ונקראות organic acidemias. לצד כל הקשרים שתוארו כאן בין גנוטיפ ופנוטיפ, זוהו קשרים נוספים.
עם זאת, ביטויי המחלה המאפיינים גנים שונים יכולים לא פעם להיות חופפים לפחות באופן חלקי. לכן כיום, התמונה הקלינית הספציפית של תסמונת Leigh בחולה לא משמשת לרוב לצמצום רשימת הגנים שיש לבדוק. מאמצים בעניין זה נמשכים. במחקר משנת 2017 (Rahman et al) מיפו באופן ממוחשב את יחסי הגנוטיפ-פנוטיפ בתסמונת Leigh ויצרו תוכנה אליה הזינו החוקרים את ביטויי המחלה של הנבדק ואשר הניבה רשימה מצומצמת של גורמים גנטיים שיכולים לגרום לשילוב המסוים של ביטויי מחלה.
טיפול בשוטף
ישנו טיפול ספציפי בשלושה סוגים של תסמונת Leigh הקשורה לדנ"א גרעיני. מחלה בגרעיני הבסיס שמגיבה לטיפול בביוטין (ויטמין B7) ותיאמין (ויטמין B1) (thiamine transporter-2 deficiency), מטופלת על ידי מתן דרך הפה של 10-5 מ"ג לקילו משקל גוף ליום ביוטין ומנות של בין 300 ל-900 מ"ג תיאמין. את הטיפול יש לתת מוקדם ככל האפשר במהלך המחלה ולדבוק בו לאורך כל החיים. במקרים אלו התסמינים נפתרים בדרך כלל בתוך ימים.
במקרה של מחסור חמור בביוטינידאז, האנזים שמפרק ביוטין מחלבונים אליהם הוא נקשר ומשחרר אותו לשימוש הגוף, כל הילדים המראים תסמיני מחלה משתפרים בעת מתן של 10-5 מ"ג ביוטין דרך הפה מדי יום. יש להמשיך בטיפול זה לאורך כל חייהם של מי שסובלים ממחסור חמור בביוטינידאז.
פגם בתהליך היצירה (ביוסינתזה) של קו-אנזים Q10, מטופל על ידי מתן תוספים של קו-אנזים Q10 דרך הפה במינון של 30-10 מ"ג לקילו משקל גוף ליום בילדים ו-1300-1200 מ"ג ליום במבוגרים. יש להתחיל בטיפול מוקדם ככל האפשר במהלך המחלה ולהמשיכו לאורך כל החיים.
בכל המקרים של תסמונת Leigh הקשורה לדנ"א גרעיני ניתן טיפול תומך. עבור חמצת חריפה ניתן טיפול בנתרן ביקרבונט או נתרן ציטראט. פרכוסים מטופלים בתרופות אנטי-אפילפטיות שמותאמות לסוג הפרכוסים של המטופל על ידי נוירולוג. יש להימנע משימוש בתרופה Sodium valproate (שם מסחרי – דפלפט) ובקבוצת התרופות מדכאות מערכת העצבים המרכזית "ברביטורטים", בשל ההשפעה המעכבת של תרופות אלו על שרשרת הנשימה במיטוכונדריה.
בטיפול בדיסטוניה, שהיא התכווצות לא רצונית של השרירים, יכולות להועיל התרופות בנזהקסול, באקלופן, טטרבנזין וגבפנטין. תרופות אלו ניתנות כל אחת לבדה או בשילובים שונים. מומלץ להתחיל את הטיפול במינון נמוך ולהעלות אותו לאט עד להשגת שליטה בתסמינים או עד הופעתן של תופעות לוואי בלתי נסבלות. נעשה שימוש גם בזריקות של רעלן הבוטוליניום (בוטוקס) בחולים עם תסמונת Leigh הסובלים מדיסטוניה שלא נמצא לה פתרון. בליקויים בשריר הלב (קרדיומיופתיה) מטפל קרדיולוג והם עלולים לדרוש טיפול תרופתי.
יש לבצע מעקב קפדני אחר התזונה של הלוקים בתסמונת Leigh. במסגרת מעקב זה יש להעריך את צריכת הקלוריות היומית, את התאמת הרכב המזון שנצרך ובכלל זה את הצריכה של מיקרונוטריינטים כמו ויטמינים ומינרלים וכן לנהל דיאטה מותאמת. ניתן להמליץ על דיאטה קטוגנית לחולים עם מחסור באנזים פירובט דהידרוגנאז (PDH) וכן לחולים עם אפילפסיה שעמידה לתרופות. אין ראיות ליעילותה של דיאטה זו בסוגים אחרים של תסמונת Leigh. כמו כן, חיוני להעניק תמיכה פסיכולוגית לחולה בתסמונת ולמשפחתו.
הרדמה עשויה להחריף את התסמינים הנשימתיים של החולים ולגרום לכשל נשימתי. לכן, יש להעניק תשומת לב מיוחדת לחולים עם תסמונת Leigh לפני, במהלך ולאחר הרדמה. בשגרה, יש לבצע מעקב רפואי אחר החולים במרווחי זמן קבועים של 12-6 חודשים, על מנת לבחון את התקדמות המחלה והופעת ביטויי מחלה חדשים. מומלץ במסגרת המעקב לבצע בדיקות נוירולוגיות, בדיקות עיניים, בדיקות שמיעה ובדיקות קרדיולוגיות. ניתן להכווין את המעקב אחר החולה על פי הגורם הגנטי למחלתו וביטויי המחלה שאופייניים לאותו גורם גנטי.
סיכון גנטי לבני משפחה
כל הגנים הגורמים לתסמונת Leigh הקשורה לדנ"א גרעיני מועברים בתורשה אוטוזומלית רצסיבית, מלבד ארבעה – אחד שעובר בתורשה אוטוזומלית דומיננטית (DNM1L) ו-3 שעוברים בתאחיזה לכרומוזום X (NDUFA1, PDHA1 ו-AIFM1). יש לשים לב שבמקרה של פגם ב-PDHA1 ישנו מספר שווה של זכרים חולים ונקבות חולות, למרות שהגן אחוז לכרומזום המין X. משערים שהדבר נכון גם לשני הגנים האחרים בקטגוריה זו, על אף שזוהו יחסית מעט מקרים שלהם ככלל. על אף שדפוס התורשה של הוריאנט מחולל המחלה בגן DNM1L הוא אוטוזומלי דומיננטי, בפועל בכל המקרים שזוהו השינוי הגנטי נוצר לראשונה אצל החולה ולא עבר אליו בתורשה (דה-נובו). על מנת להעניק ייעוץ גנטי ולהעריך את הסיכון להישנות התסמונת במשפחה יש לבצע אבחנה נכונה של הגורם למחלה, לקבוע את דפוס התורשה של הוריאנט מחולל המחלה העובר במשפחה ולהיעזר בתוצאות של בדיקות גנטיות מולקולריות.
במקרה שהתסמונת נגרמת מוריאנט מחולל מחלה העובר בתורשה אוטוזומלית רצסיבית – צאצא צריך לרשת שני עותקים של הוריאנט, אחד מכל הורה, כדי לחלות – ולכן מניחים שכל אחד מההורים הוא נשא של עותק אחד של הוריאנט (obligate heterozygote). בכל זאת, אם הוריאנט מחולל המחלה בצאצא זוהה, מומלץ לבצע בדיקה גנטית מולקולרית של הוריו על מנת לאשר ששניהם נשאים ולהעניק ייעוץ מהימן על הסיכון להישנות התסמונת בהריונות הבאים. חשוב לשים לב שישנם גם מקרים שבהם וריאנט מחולל מחלה שעובר בתורשה אוטוזומלית רצסיבית נוצר לראשונה אצל החולה (דה נובו) ולא עבר אליו בתורשה. בניגוד למחלות דומיננטיות, מקרים אלו מתרחשים בתדירות נמוכה במחלות רצסיביות, אך היקפם הוא בכל זאת בעל משמעות. נשאי עותק אחד (הטרוזיגוטים) של וריאנט מחולל מחלה העובר בתורשה אוטוזומלית רצסיבית הם אסימפטומטיים ואינם בסיכון לפתח מחלה. אם ידוע שכל אחד מההורים הוא נשא של עותק אחד של הוריאנט מחולל המחלה ועותק אחר תקין, בכל הריון יש סיכון של 25% שהצאצא (זכר או נקבה) יקבל שני עותקים של הוריאנט מחולל המחלה ויחלה, יש 50% סיכוי שהוא יהיה נשא אסימפטומטי ו-25% סיכוי שיקבל את שני העותקים התקינים. לכל אח של הורה נשא יש סיכוי של 50% להיות בעצמו נשא של וריאנט מחולל מחלה. לא ידוע על מקרים של חולים עם תסמונת Leigh אוטוזומלית רצסיבית שהעמידו בעצמם צאצאים.
במקרים שהתסמונת עוברת בתורשה בתאחיזה לכרומזום X, אב לבן חולה לא יהיה חולה בעצמו ולא יהיה בכרומוזום X שלו עותק של וריאנט מחולל מחלה באחד משלושת הגנים בקטגוריה זו. לכן, אין צורך בבדיקות נוספות של האב במקרים אלו. הסיבה לכך, היא שזכרים יורשים מהאב כרומוזום Y (ולא X) ומהאם כרומוזום X, בניגוד לנקבות שיורשות כרומוזום X אחד מכל הורה. במשפחה שבה יש יותר מחולה אחד בתסמונת העוברת בתאחיזה ל-X, האם היא בהכרח נשאית של עותק אחד לוריאנט מחולל מחלה (obligate heterozygote) באחד הגנים הגורמים לתסמונת זו. במחקר משנת 2011 (Imbard et al) על 11 אימהות שהן נשאיות לעותק אחד של וריאנט מחולל המחלה במצוי בתאחיזה ל-X, התרשמו הכותבים שהן אסימפטומטיות אך שלעתים קרובות מופיעים אצלן לקויות למידה או מאפיינים אחרים.
אם לאם יש יותר מצאצא אחד חולה בתסמונת Leigh העוברת בתורשה בתאחיזה לכרומזום X, אין לה קרובי משפחה חולים אחרים ולא ניתן כלל לזהות את הווריאנט מחולל המחלה בתאי הדם הלבנים שלה – זהו ככל הנראה מקרה של פסיפס גנטי בתאי הנבט (germline mosaicism) של האם. במצב של מוזאיקה קיימות בגופו של אדם שתי אוכלוסיות תאים או יותר הנבדלות במטען הגנטי שלהן. במקרה זה, יתכן כי לאחר ההפריה ובעת ההתפתחות העוברית של ההורה התרחש שינוי גנטי, שגרם להופעת הווריאנט מחולל המחלה רק בחלק מתאי גוף ההורה. הילד החולה, נוצר מהפריה של תא מין (המתפתח מתא נבט) שנושא את הוריאנט מחולל המחלה. מוזאיקה יכולה להיות רק בתאי הנבט ואז להורה אין תסמיני מחלה. לחלופין היא יכולה להיות גם בתאים שאינם תאי מין (תאים סומטיים) – מצב שנקרא מוזאיקה סומטית ובו חלק מתאי הגוף מכילים את הוריאנט מחולל המחלה – ואז להורה יכולים להיות תסמינים קלים.
כאשר זכר הוא מקרה יחיד במשפחה (simplex case) של תסמונת Leigh העוברת בתורשה בתאחיזה לכרומוזום X, האם עשויה להיות נשאית לעותק אחד של הוריאנט מחולל המחלה אותו הורישה לבנה (בן מקבל תמיד רק עותק אחד של כרומוזום X מהאם, אם הוא פגום הבן יחלה). לחלופין, יכול להיות שהבן חולה כתוצאה ממוטציה חדשה שנוצרה לראשונה אצלו (דה-נובו) והאם כלל אינה נשאית. במקרה של הגן PDHA1 ברבע מהמקרים האם לחולה זכר שהוא מקרה ראשון במשפחה היא נשאית וב-75% מהמקרים מדובר בוריאנט חדש (דה-נובו). בנוסף, זוהו לפחות 7 מקרים שבהם הוריאנט החדש שנוצר הופיע בצורה של מוזאיקה סומטית, כלומר רק בחלק מתאי הגוף של הצאצא החולה. במקרים אלו, מעריכים שהפגם הגנטי הופיע לראשונה בחלק מהתאים בשלב מוקדם, או באמצע ההתפתחות העוברית.
במקרה של נקבה חולה בתסמונת העוברת בתורשה בתאחיזה לכרומזום X, יתכן שהיא ירשה את הוריאנט מחולל המחלה מהאם, מהאב או שמדובר בוריאנט חדש (דה -נובו). אביה של חולה יכול להעביר לה את הוריאנט מבלי להיות חולה בעצמו, אם יש לו מוזאיקה בתאי הנבט כך שרק קבוצה מתוכם מכילה את הוריאנט. הסיכון לאחים של חולה זכר תלוי בסטטוס הגנטי של האם: אם היא נשאית לעותק אחד של הוריאנט מחולל המחלה באחד הגנים שנמצאים בתאחיזה ל-X, יש סיכוי של 50% שתוריש את הוריאנט בכל הריון. זכרים שיירשו אותו יחלו ונקבות שיירשו אותו ככל הנראה יחלו. תסמיניהן של הנקבות שיחלו יהיו בטווח שבין ליקויי למידה ועד לתסמונת Leigh.
התבטאות המחלה בנקבות הנושאות עותק אחד של הוריאנט מחולל המחלה, תלויה בדפוס ההשתקה של כרומוזום X אצלן. לנקבות יש כאמור זוג כרומוזומי מין מסוג X ואילו לזכרים יש כרומוזום X אחד ו-Y אחד. על מנת להתמודד עם העודף בכרומוזום X בנקבות, בכל תא בגוף הנקבה מושתק אחד העותקים של כרומוזום X. התשובה לשאלה האם נקבות הנושאות עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה בגן יראו סימני מחלה, תלויה ביחס בין עותקים תקינים שהושתקו ועותקים פגומים שהושתקו. אם עותקים תקינים רבים הושתקו ועותקים פגומים מתבטאים – המחלה עשויה להתבטא באופן חמור יותר.
גם אם האם של חולה זכר לא נמצאת נשאית של הוריאנט מחולל המחלה בבדיקת תאי הדם הלבנים שלה, הסיכון להישנות המחלה בהריונות הבאים עדיין גדול מעט מבאוכלוסייה הכללית בשל הסיכוי למוזאיקה בתאי הנבט של האם (שלא ניתן לזהות בבדיקת דם, אך גורמת להעברת התסמונת בתורשה). במקרה של נקבה חולה, הסיכוי להישנות המחלה בהריונות הבאים של אותם הורים תלוי במין ההורה שהוריש לה את המחלה. אם האב הוריש את המחלה בעקבות מוזאיקה בתאי הנבט שלו, כל הבנות שלו יהיו בסיכון מוגבר לרשת את הווריאנט מחולל המחלה. במקרה של תסמונת שעוברת בתורשה בתאחיזה לכרומוזום X, דודות של חולה מצד האם עשויות להיות בסיכון להיות נשאיות של וריאנט מחולל מחלה.
למרות שבכל החולים כתוצאה מוריאנט מחולל מחלה בגן DNM1L (תורשה אוטוזומלית דומיננטית) שדווחו עד היום הוריאנט נוצר אצלם לראשונה (דה-נובו) ולא עבר בתורשה, מומלץ לבצע בדיקה גנטית מולקולרית של ההורים. אם הוריאנט לא נמצא אצל אף אחד מההורים כנראה מדובר בוריאנט חדש שנוצר אצל החולה. לחלופין, יתכן תיאורטית שאצל אחד ההורים יש מוזאיקה בתאי הנבט והוריאנט מחולל המחלה מופיע בקבוצה מסוימת של תאי נבט. עם זאת, לא דווחו עד היום מקרי מוזאיקה כאלו בפועל. אם להורה יש עותק של וריאנט מחולל מחלה בגן DNM1L הסיכוי שיוריש אותו לצאצאיו בכל הריון הוא 50%. אם לא זוהה בתאי הדם הלבנים של ההורים לילד חולה הוריאנט מחולל המחלה, הסיכון להישנות המחלה במשפחה עדיין עומד על 1% בשל הסיכוי התיאורטי של מוזאיקה בתאי הנבט של אחד ההורים.
לאחר זיהוי הוריאנט מחולל המחלה אצל בן או בת המשפחה החולה, אפשר לבצע אבחון טרום לידתי להריון בסיכון מוגבר וכן אבחון טרום השרשרתי (PGD). אבחון גנטי טרום השרשתי הוא שיטה המאפשרת אבחון גנטי של טרום-עובר בתהליך של הפריה חוץ גופית, כדי לאפשר לידות של תינוקות בריאים במשפחות שקיים בהן סיכון גבוה להורשת מחלה גנטית קשה לתינוק. עבור משפחות עם Leigh בתאחיזה לכרומזום X, לא ניתן להשתמש בתוצאות של אבחון טרום לידתי (בדיקות המבוצעות במהלך ההיריון) כדי לנבא אם נקבה הנושאת עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה תפתח תסמיני מחלה ובאיזו חומרה.
