נתונים נוספים
אבחנה
במיטוכונדריה מתבצע חלק ניכר מתהליך הנשימה התאית, בו מפיק התא מולקולות עתירות אנרגיה (ATP) ממולקולות אורגניות, כמו פחמימות ושומנים. השלב האחרון של הנשימה התאית הוא תהליך שנקרא זרחון חמצני ובו אנרגיה שהתקבלה מפירוק מולקולות אורגניות, מועברת דרך שרשרת של קומפלקסים חלבוניים (שרשרת מעבר האלקטרונים) ולבסוף מטעינה מולקולות חמצן באלקטרונים. תהליך זה מלווה ביצירת מפל של מתח חשמלי בין התא וסביבתו החיצונית. הפרש המתחים מנוצל על ידי הקומפלקס ה-5 בשרשרת שנקרא ATP synthase, להפקת מולקולות ה-ATP המכונות ״המטבע האנרגטי של התא״ ודרושות לרבים מתהליכי החיים.
עד כה, זוהו 7 גנים מיטוכונדריאלים שוריאנטים מחוללי מחלה בהם הם גורמים שכיחים לתסמונת Leigh ועוד 8 גנים מיטוכונדריאלים שמעורבותם בתסמונת נדירה. ב-40% מהמקרים, תסמונת Leigh הקשורה לדנ״א מיטוכונדריאלי היא תוצאה של וריאנט מחולל מחלה בגן המיטוכונדריאלי MT-ATP6, ב-20% מהמקרים הוריאנט הוא בגן MT-ND3, ב-15% מהמקרים בגן MT-ND5, ב-10% מהמקרים בגן MT-ND6, בכ-5% מהמקרים בגן MT-ND4 והגנים MT-ND1 ו-MT-TL1 מעורבים בפחות מ-5% מהמקרים. גורמים נדירים לתסמונת הם וריאנטים מחוללי מחלה בגן MT-CO1, בגן MT-CO2, בגן MT-CO3, בגן MT-ND2, בגן MT-TI, בגן MT-TK, בגן MT-TV או בגן MT-TW.
יש לחשוד בתסמונת Leigh הקשורה לגנום המיטוכונדריאלי בנבדק עם שילוב של מאפיינים קליניים, תוצאות בדיקות מעבדה ו/או ממצאים בבדיקות דימות. הממצאים הקליניים מעוררי החשד כוללים: מחלה נוירולוגית מתקדמת (פרוגרסיבית) עם עיכוב התפתחותי ורגרסיה נוירו-התפתחותית; ביטויי מחלה אופייניים של פגיעה בגזע המוח ו/או בגרעיני הבסיס, כמו הפרעות בדרכי הנשימה, ריצוד עיניים (Nystagmus), חולשה או שיתוק של תנועות העיניים (ophthalmoparesis), ניוון של עצב הראייה, אטקסיה ודיסטוניה.
ממצאי מעבדה מעוררי חשד כוללים רמת לקטט גבוהה בדם בייחוד בדגימות שנלקחות לאחר ארוחה וכן רמת לקטט גבוהה בנוזל השדרה (CSF). עם זאת, יש לציין כי היעדרם של סימנים אלו - כלומר רמות נורמליות של לקטט בדם ובנוזל השדרה - לא מספיק על מנת לפסול את האבחנה בתסמונת. כמו כן, מזהים לעתים ריכוז גבוה של חומצת האמינו אלנין בפלסמת הדם בעקבות מצב מתמשך של יתר לקטט בדם (היפרלקטטמיה).
סמנים ביוכימיים מסוימים דווחו במקרי תסמונת Leigh שנגרמת מווריאנט מחולל מחלה בגן MT-ATP6. זהו הגן המיטוכונדריאלי המעורב בתסמונת בשכיחות הגבוהה ביותר והוא מקודד לחלבון שלוקח חלק בהרכבת קומפלקס ATP synthase. הסמנים הביוכימיים הם רמה נמוכה של חומצת האמינו ציטרולין בפלסמת הדם ו/או רמה גבוה של החומצה האורגנית C5-OH.
תוצאות בדיקה של חומצות אורגניות בשתן הן לרוב לא ספציפיות לתסמונת Leigh. במקרים של התסמונת יכולות להיות רמות גבוהות של לקטט בשתן, רמות גבוהות של תוצרי ביניים ממעגל קרבס (שלב בנשימה התאית שקודם לשרשרת מעבר האלקטרונים ומתרחש גם במיטוכונדריה) ורמות גבוהות של חומצה די-קרבוקסילית.
חלק מהממצאים האופייניים בדימות מוח מפורטים בהמשך במסגרת הקריטריון לאבחון סופי של התסמונת. לצד הממצאים שיפורטו בהמשך, יכולה להופיע דיפוזיה מוגבלת בבדיקת MRI דיפוזיה. בדיקה זו מודדת את הדיפוזיה של מולקולות המים במוח, כלומר את יכולת המעבר והתנועתיות העצמאית שלהן. כמו כן, יתכן זיהוי של ניוון (אטרופיה) של המוח.
בעבר האבחנה של תסמונת Leigh נעשתה בעזרת ביופסיה של רקמה פגועה ובחינתה בשיטות היסטולוגיות וביוכימיות, לזיהוי כשל בתפקוד המיטוכונדריה. ואולם, כיום ידוע כי בדיקה היסטולוגית של מבנה רקמת שריר בחולה עלולה להראות ממצאים נורמלים או כאלו שאינם ספציפיים לתסמונת Leigh. ממצאים לא ספציפיים בבדיקה זו של חולים יכולים להיות טיפות שומן נייטרליות בתוך פלזמת התאים, או ריבוי של סיבי שריר מסוג 2 - סיבי שריר בעלי יכולת להתכווץ מהר ולפעול בתנאי מחסור בחמצן (תנאים אנאירובים) או כאשר ישנה בעיה בנשימה התאית. מנגד, סיבי שריר איטיים (אדומים) הנסמכים על חמצן ונשימה תאית, יכולים להיראות שחוקים בבדיקת החולה. עשויים להופיע גם סיבי שריר שהם חסרי קומפלקס 4 בשרשרת העברת האלקטרונים (cytochrome c oxidase).
שיטות הריצוף המתקדמות והמקיפות הקיימות כיום מייתרות את הצורך בביופסיה במרבית המקרים. שיטות אלו עדיפות משום שביופסיה מושגת באופן פולשני בהליך הדורש בדרך כלל הרדמה כללית, שעלולה להביא לאי-קיזוז מטבולי. כיום, נשמרת ביופסיית שריר לחולים במצב קריטי או כאשר יש צורך באישור פונקציונלי של התוצאות שהושגו בבדיקות גנטיות. למרות שבדיקת ביופסיית שריר מראה תוצאות חריגות רק בחלק מהמקרים, כאשר מתקבלות תוצאות כאלו הן יכולות לתרום לוודאות האבחנה המתקבלת בדרכים אחרות כמו בדיקת רמת הפעילות של האנזימים המעורבים בשרשרת הנשימה ובדיקות גנטיות מולקולריות. אם כבר מבצעים ביופסיה כדי להעריך את התפקוד של אנזימי שרשרת הנשימה, כדאי לבצע גם בדיקה היסטולוגית של הדגימה.
בדיקה ביוכימית של אנזימי שרשרת הנשימה התאית שמבוצעת על ביופסיה או תרבית תאים מזהה בדרך כלל בחולים ירידה בפעילות אנזים אחד או יותר בשרשרת (פחות מ-30% מהפעילות התקינה). הפגיעות הנפוצות ביותר בתסמונת Leigh הן פגמים מבודדים בקומפלקס 1 או 4 של שרשרת מעבר האלקטרונים ואיתורן יכול לכוון את הצוות הרפואי בבחירת בדיקות המשך - גנטיות מולקולריות - שיבדקו גורמי מחלה אפשריים בדנ״א המיטוכונדריאלי ו/או הגרעיני. פגיעה בכמה קומפלקסים במקביל מופיעה לפעמים והיא אופיינית במיוחד לתסמונת Leigh שנגרמת מפגיעה בביטוי של הגנים המיטוכונדריאלים. תוצאה נורמלית בבדיקת הפעילות האנזימטית לא שוללת תסמונת Leigh הקשורה לדנ״א מיטוכונדריאלי והיא אופיינית למשל לפגיעה בגן MT-ATP6 השייך לקומפלקס 5. חלק משריר הירך הארבע-ראשי (vastus lateralisֿ) הוא בדרך כלל רקמת הבחירה לבדיקת הפעילות של אנזימי שרשרת הנשימה. ניתן להשתמש גם בתאי סיב מהעור אך בדיקתם מזהה רק מחצית מהפגמים בשרשרת הנשימה שמזוהים בבדיקת שריר שלד. בערך ל-10 עד 20 אחוזים מהנבדקים יש פעילות נורמלית של אנזימי נשימה בשרירי השלד, אבל פגמים בשרשרת הנשימה בכבד או בשריר הלב. מקרים אלו מזוהים בייחוד בקרב חולים שמראים ביטויים קליניים של המחלה ברקמות אלו.
אבחנה סופית בתסמונת Leigh הקשורה לגנום המיטוכונדריאלי, מתבצעת לפי קריטריון קליני שנקבע בשנת 2023 ומתייחס לסימני המחלה, לצד בדיקה גנטית מולקולרית בה מזהים וריאנט מחולל מחלה הטרופלסמי או הומופלסמי באחד מכמה גנים של הדנ"א המיטוכונדריאלי. הקריטריון הקליני לאבחון כולל שילוב של בדיקות דימות, בדיקות ביוכימיות ותסמינים נוירולוגיים. ממצאים אופייניים בבדיקות דימות כוללים עצימות גבוהה (hyperintensity) של גזע המוח ו/או גרעיני הבסיס בשני צדי המוח, בדרך כלל באופן סימטרי, בבדיקת T2-weighted MRI או צפיפויות נמוכות (hypodensities) של הרקמה באותם אזורים בבדיקת CT. סימנים אלו יכולים להופיע עם או ללא עצימות גבוהה בבדיקת T2-weighted MRI של התלמוס, המוח הקטן, החומר הלבן שתחת קליפת המוח ו/או חוט השדרה, או צפיפות נמוכה גם של אזורים אלו ב-CT.
לצד הסמינים בבדיקות הדימות חייב להופיע לפחות אחד מהביטויים הקליניים הנוירולוגים הבאים: רגרסיה בהתפתחות, עיכוב התפתחותי או מאפיינים פסיכיאטרים. זאת, לצד אחת או יותר מהתוצאות הבאות בבדיקות ביוכימיות ובדיקות לבעיות במיטוכונדריה: רמות לקטט גבוהות בפלסמת הדם או בנוזל השדרה, רמת שיא של לקטט בבדיקת תהודה מגנטית ספקטרוסקופית (MRS) שלא בעקבות פרכוסים חריפים ופגיעה בפעילותם של אנזימים שלוקחים חלק בשרשרת הנשימה התאית כך שרמת פעילותם ברקמות שנפגעות בתסמונת (שריר, כבד, תאי סיב) יורדת לפחות מ-30% מרמת הפעילות התקינה.
האבחנה הסופית בתסמונת תלויה גם בתוצאות בדיקה גנטית. גישות אפשריות לביצוע הבדיקה הן אפיון גנומי מקיף - ריצוף הדנ״א בגרעין התא והדנ״א המיטוכונדריאלי - או בדיקה ממוקדת לזיהוי וריאנטים מחוללי מחלה בגנים נבחרים. הבחירה בין השיטות נעשית לפי התמונה הקלינית, גיל הופעת התסמינים וזמינות הבדיקות הגנטיות השונות.
אפיון גנומי מקיף לא דורש השערה מקדימה של הצוות הרפואי, בהתבסס על התמונה הקלינית, לגבי הגן שבו נפל הפגם. שיטה זו מאפשרת להבחין בין גורמים גנטיים שונים שמחוללים את אותה מחלה. ריצוף כלל גנומי (WGS) הוא עדיף אם זמין ויש לו את שיעור האבחון הגבוה ביותר. אם אינו זמין, מומלץ לבצע ריצוף של הגנום המיטוכונדריאלי ביחד עם ריצוף כלל אקסומי (WES) ריצוף של החלקים המקודדים בלבד מתוך הדנ״א בגרעין התא, שנקראים אקסונים. הסיבה לחשיבות ריצוף החלקים המקודדים בגנום הגרעיני לצד הדנ״א המיטוכונדריאלי, היא על מנת להפריד בין תסמונות הנגרמות מפגם בגנום המיטוכונדריאלי ומחלות על הקשת של תסמונת Leigh הנגרמות מפגם בדנ״א הגרעיני ומצויות באבחנה המבדלת.
הדנ״א המיטוכונדריאלי מקודד בעצמו רק את מיעוט החלבונים המעורבים בשרשרת הנשימה התאית ומרביתם מקודדים בגנום הגרעיני, בהתאם מרבית המקרים של מחלות על הקשת של תסמונת Leigh קשורים לגנים בגרעין. בדיקת הדנ״א הגרעיני חשובה במיוחד בילדים אצלם כ-70% מהמקרים של מחלה על הקשת של תסמונת Leigh נגרמים מפגם בדנ״א הגרעיני. בילדים יש לשקול לבצע בדיקה משולשת של ההורים והילד (parent-child trio) שנועדה לזהות מקרים נדירים בהם הילד ירש את התסמונת באופן אוטוזומלי רצסיבי (עותק פגום אחד לגן גרעיני מכל הורה) או שהוראינט מחולל המחלה הופיע בילד בפעם הראשונה במשפחה ולא קיים אצל ההורים (דה-נובו).
מבצעים בדיקה ממוקדת לוריאנטים מחוללי מחלה בגנים נבחרים כאשר יש חשד גבוה בגנים מסוימים בעקבות הביטוי הקליני של המחלה או תוצאות בדיקות ביוכימיות, או כאשר אפיון גנומי מקיף אינו זמין. רוב הוריאנטים מחוללי המחלה בגנום המיטוכונדריאלי מופיעים באופן הטרופלסמי ובחלק מהמקרים שיעור המיטוכונדריה שמכילים את הפגם הגנטי (רמת ההטרופלסמי) יכול להשתנות בין רקמות שונות וכן לעלות או לרדת עם הגיל. בדרך זו, יתכן שעם הגיל יעלמו מתאי הדם הלבנים המיטוכונדריה המכילים את הוריאנט מחולל המחלה. לכן, במבוגרים עם מחלה קלה או בקרובים מצד אמו של החולה שהם א-סימפטומטים, יתכן שהוריאנט מחולל המחלה יתגלה רק בזקיקי השיער, בדיקת משקע שתן או בדיקת שריר שלד שנחשבת למקור האמין ביותר לדנ״א מיטוכונדריאלי. מחיקה של מקטע בדנ״א המיטוכונדריאלי שגורמת למחלה גם לא תזוהה בתאי דם לבנים של חולה מבוגר ולכן חשוב לבצע בדיקה של שריר שלד או משקע שתן במקרים אלו. יש לציין כי מחיקות או הכפלות של מקטע דנ״א מיטוכונדריאלי הן סיבות נדירות ביותר לתסמונת Leigh.
מנגד, בילדים בדיקה של תאי דם לבנים היא מומלצת, בייחוד כאשר משתמשים בשיטות של ריצוף הדור הבא (NGS) המאפשרות לזהות את הוריאנט מחולל המחלה אפילו כשרמת ההטרופלסמיה נמוכה, כלומר מיעוט קטן מהמיטוכונדריה מכילות אותו. בשונה ממבוגרים, לא ידוע עד כה על מקרים שבהם הוריאנט מחולל המחלה מצוי ברקמה כלשהי בגופו של הילד ולא מופיע בתאי הדם הלבנים. מקרים בהם הפגם נובע מארגון מחדש של מקטעים גדולים בכרומוזום המיטוכונדריאלי - כלומר שינוי במיקום או בסידור של הדנ״א - ניתן לאבחן באמצעות הגברה של מקטעי דנ״א גדולים (יותר מ-5,000 בסיסי דנ״א) על ידי long range PCR.
טיפול בשוטף
כמו במרבית התסמונות המיטוכונדריאליות לא קיים טיפול שמרפא מתסמונת Leigh הקשורה לדנ״א מיטוכונדריאלי. החולים מקבלים טיפול תומך לשיפור איכות החיים, על מנת להשיג תפקוד מיטבי ולהפחית סיבוכים. מומלץ שהטיפול יינתן בידי צוות רב מקצועי של מומחים בתחומים רלוונטיים.
חמצת חריפה (רמת חומציות גבוהה בדם), מטופלת במקרה שהיא משמעותית באמצעות סודיום ביקרבונט או סודיום ציטרט. אם מתלוות לכך רמות נתרן (סודיום) גבוהות ביחס לכמות המים בגוף (היפרנתרמיה) ניתן לטפל בהן באמצעות תמיסת THAM. על החולים להימנע מקבלת טיפול בזריקה של תמיסות הכוללות לקטט בשל רמתו הגבוהה בתסמונת, כמו למשל Ringer lactate שנועדה להחליף אובדן של מים ואלקטרוליטים. התקפים אפילפטיים מטופלים על ידי תרופות אנטי-אפילפטיות, בהתאם לתוכנית טיפול שקובע נוירולוג מנוסה. יש להימנע משימוש בתרופה האנטי-אפילפטית Sodium valproate בשל האפקט המעכב שלה על שרשרת הנשימה במיטוכונדריה. חשוב להעניק חינוך רפואי להורים או למטפלים בחולה בעניין הטיפול הנכון בהתקפים אפילפטיים של חולים בתסמונת Leigh.
דיסטוניה (כיווץ שרירים לא רצוני) מטופלת באמצעות התרופות ,Benzhexol, baclofen tetrabenazine, gabapentin, כל אחת בנפרד או בשילוב של כמה מהן. יש להתחיל טיפול בתרופות אלו במינון נמוך ולהעלות את המינון בהדרגה עד להשגת שליטה בתסמינים או עד שמופיעות תופעות לוואי בלתי נסבלות. זריקות של רעלן הבוטוליניום (בוטוקס) ניתנו לחולים עם תסמונת Leigh והתכווצויות לא רצוניות קשות ועקשניות שאינן מגיבות לטיפול. יש להשתמש בזריקות אלו בזהירות בשל תופעות הלוואי האפשריות, ביניהן החרפת חולשת השרירים. כמו כן, אין להשתמש בזריקות בוטוקס בלוקים בתסמונת Leigh בראש ובצוואר בשל הסיכון לאירועים כמו פגיעה בבליעה.
במקרים של ביטויי מחלה במערכת הנשימה על המטופל לפנות לרופא ריאות. כאשר יש פגיעה בנשימה ניתן להיעזר במכשיר להקלת הנשימה (ventilatory support). על מנת להתמודד עם קשיים בהאכלה או בהזנה של החולים, משתמשים בעת הצורך בתוספים של קלוריות וחומרי מזון ביניהם מיקרונוטריאנטים (כמו ויטמינים) וכן ניתן להיעזר בטיפול בהאכלה (feeding therapy). הכנסת צינור הזנה קיבתי (גסטרוסטום) יכולה לשפר את צריכת חומרי המזון עבור חולים עם בעיות האכלה מתמשכות, חנק, או אספירציות (שאיפה של מזון אל קנה הנשימה), בעקבות קושי בבליעה (דיספגיה). יש להציב רף נמוך של סימנים ותסמינים בחולי תסמונת Leigh עבור הפנייה לבדיקת האכלה ובדיקת דימות של הבליעה (radiographic swallowing study).
לחולי תסמונת Leigh ניתן הטיפול הסטנדרטי בעיכוב התפתחותי או מוגבלות שכלית. הטיפול בעיכוב התפתחותי ומוגבלות שכלית משתנה עם הגיל. על פי המלצות הטיפול בארה"ב מלידה ועד גיל שלוש שנים, התערבות מוקדמת היא חשובה. תוכנית שכזו יכולה לכלול ריפוי בעיסוק, פיזיותרפיה, קלינאות תקשורת וטיפול בקשיי האכלה אם ישנם. ניתן להיעזר גם בשירותי בריאות נפש לתינוקות, חינוך מיוחד ומומחים לליקוי חושי. בין הגילים שלוש וחמש מומלץ להיעזר בגנים למעוכבי התפתחות ותוכנית ההתערבות המוקדמת בדרך כלל מסייעת במעבר למסגרת זו. הזכאות לשירותי חינוך מיוחדים נקבעת בישראל על ידי ועדות זכאות ואפיון לפי רמת התפקוד של הילד.
מחלות שרירים (מיופתיה) וחוסר קואורדינציה בגפיים (אטקסיה) מטופלים על ידי פיזיותרפיה וריפוי בעיסוק. ניתן להתאים למטופל ציוד למניעת נפילות ושמירה על יכולת התניידות עצמאית. הלוקים בתסמונת Leigh מקבלים מרופא עיניים את הטיפול הסטנדרטי להפרעות בתנועת העיניים. כדי לטפל בתחלואה הלבבית יש לעיתים צורך להשתמש בטיפול נגד אי-ספיקת לב (anticongestive therapy) או בטיפול נוגד הפרעת קצב, במסגרת תוכנית טיפול המנוהלת על ידי קרדיולוג. החולים בתסמונת מטופלים לעתים במרככי צואה וחומרים משלשלים נגד עצירות. במקרים של אי ספיקת כבד פונים למומחה במחלות כבד (הפתולוג). כדי לבצע מעקב אחר רמות האלקטרוליטים אצל החולה ולהעניק טיפול להחלפת תפקוד לקוי של אבובית הכליה, פונים לנפרולוג.
איבוד שמיעה חושי-עצבי (SNHL), כלומר חירשות הנגרמת בשל נזק לאוזן הפנימית או לעצב השמיעה, מטופל באמצעות מכשירי שמיעה או שתל שבלול (שתל קוכליארי). חירשים וכבדי שמיעה יכולים להיעזר בריפוי בדיבור וזכאים לזכויות ושירותים מיוחדים. יש להימנע מחשיפה מופרזת לרעש שעלולה להחמיר את איבוד השמיעה. מומלץ לפנות לאנדוקרינולוג לטיפול בסוכרת או באי-ספיקה של בלוטת יותרת הכליה. כאשר מופיעים ביטויים פסיכו-סוציאליים של המחלה ניתן הטיפול הסטנדרטי בחרדה ו/או דיכאון. חשוב לוודא שהחולה ומשפחתו מקבלים תמיכה, הכוללת מעורבות של עובדים סוציאלים שיחברו את המשפחה למשאבים, אפשרויות להפוגה ותמיכה הדרושים לטיפול בחולה. הטיפול במחלה כולל ניהול של תוכנית מורכבת הכוללת פגישות עם מומחים מתחומים שונים, ציוד, תרופות ואספקה שלהם. יש להעריך כל העת את הצורך בטיפול מקל (פליאטיבי) ו/או טיפולי בית.
יש להימנע מלטפל בחולי Leigh בתרופות שגורמות חמצת, או להעניק טיפול זהיר בתרופות אלו בעת הצורך, תוך ניטור תכוף של חומציות הדם. יש להעניק תשומת לב מיוחדת לחולי תסמונת Leigh לפני, במהלך ולאחר הרדמה, שכן היא עלולה להחריף תסמינים נשימתיים ואף נושאת סיכון לכשל נשימתי. שימוש ממושך בפרופופול עלול להגביר את החמצת הלקטית אצל החולים. יש להימנע או להשתמש בזהירות בתרופות שחוסמות את צומת העברת האותות עצב-שריר (neuromuscular blocking agents NMBAs). על מנת להימנע מקטבוליזם (פירוק) נרחב של מולקולות גדולות בגוף החולה מומלץ לצמצם למינימום את הצום לפני הליך כירורגי ולשקול הזרקה תוך-ורידית של גלוקוז במהלכו ככל שהחולה לא נוקט בתזונה קטוגנית. התרופה Dichloroacetate מורידה את רמות הלקטט בדם על ידי הפעלת אנזים בשם פירובט דהידרוגנאז. התרופה הראתה תוצאות מעורבות בטיפול בלוקים בתסמונות מיטוכונדריאליות. יש לנקוט זהירות בשימוש בתרופה זו בחולי Leigh ובייחוד בחולים עם נוירופתיה היקפית או שהגן הגורם לתסמונת אצלם נמצא קשור לסיכון גבוה לנוירופתיה היקפית.
טיפולים אפשריים לחולים בתסמונת Leigh הקשורה לדנ״א מיטוכונדריאלי מצויים בשלבי ניסוי שונים. מספר ויטמינים, קופקטורים (גורמים משלימים - חומרים שדרושים לאנזימים כדי לזרז תגובות כימיות) ותרכובות נוספות, נרשמו עד כה לחולים בתסמונת Leigh, אך אין עקביות במתן טיפולים אלו בין מרכזים רפואיים שונים בעולם. טיפולים אלו כוללים: ריבופלאבין (ויטמין B12), תיאמין (ויטמין B1), קראטין, ביוטין (ויטמין B7), קואנזים Q10 (יוביקינון), קרניטין וחומצה אלפא ליפואית (ALA). למרות ההיתכנות התיאורטית שחומרים אלו יסייעו למטבוליזם בחולי תסמונת Leigh הקשורה לדנ״א מיטוכונדריאלי, לא התגבשה עדיין תשתית ראייתית ליעילותן בחולים. המגוון הרחב של פגמים גנטיים שונים שגורמים לתסמונת (genetic heterogeneity) לצד הקושי לפתח מדדים טובים לתוצאות הקליניות של הטיפול, הם חלק מהמכשולים לפיתוח טיפול לתסמונת זו. יעילותן של חלק מהתרכובות שהוזכרו כן הוכחה במסלולים מטבוליים מסוימים הכוללים פעילות של אנזים וגורם משלים וכן במקרה של Transporter defect (פגם בטרנספורטר שנושא אנרגיה לתאים) בתסמונת Leigh הקשורה לדנ״א גרעיני.
בשנים האחרונות יש עלייה בהיקף המחקרים הקליניים בטיפולים פרמקולוגים ולא פרמקולוגים בתסמונת הקשורה לדנ״א מיטוכונדריאלי. אחד מכיווני המחקר הוא מתן נוגדי חמצון לחולים, כמו קואנזים Q10 ואנלוגים שלו (מולקולות בעלות דמיון רב אליו). לטיפול זה פעילות נוגדת חמצון כנגד מטבוליטים רעילים והצטברות של כימיקלים פעילים מאוד שנוצרים מחמצן (reactive oxygen species). מלבד במקרים של תסמונות הפוגעות בסינתזה של קואנזים Q10 הטבעי, יש ראיות מעטות ליעילות טיפול זה ב-Leigh. התרופה Vatiquinone או PTC-743 מבוססת על קואנזים Q10 שהמבנה שלו עבר מודיפיקציה ועשויה לסייע לחידוש המאגרים התוך תאיים של גלוטתיון - פפטיד קצר ונוגד חמצון חשוב בתאים. ניסוי קליני תווית פתוחה ב-14 חולים סופניים עם הפרעות מיטוכונדריאליות ראשוניות (כולל תסמונת Leigh הקשורה לדנ״א מיטוכונדריאלי) הראה שיפור קליני ב-11 מתוך 14 החולים. שיפור זה תואם לתוצאות משופרות בבדיקת רפואה גרעינית של המוח (technetium-99m hexamethylpropylene oxime uptake on SPECT). ניסוי קליני תווית פתוחה שלב IIA בתרופה Vatiquinone שבוצע במרכז רפואי יחיד הראה התייצבות של המחלה ב-10 ילדים עם תסמונת Leigh שקשורה לדנ״א מיטוכונדריאלי או גרעיני. מהלך התקדמות המחלה הבלתי צפוי של תסמונת Leigh הקשורה לדנ״א מיטוכונדריאלי, יוצר קושי לפרש לעתים את התוצאות של מחקרים קליניים. ניסוי קליני שלב IIB בתרופה הושלם במאי 2015 והערכה ארוכת טווח של בטיחות ויעילות הטיפול בילדים עם תסמונת Leigh הקשורה לדנ״א מיטוכונדריאלי הושלמה בשנת 2023, אך הממצאים טרם פורסמו נכון למועד כתיבת שורות אלו. יש לציין כי מחקר קליני אחר של תרופה זו (Vatiquinone) בחולים מיטוכונדריאלים עם Refractory Epilepsy נכשל לפי הודעת החברה שפיתחה את התרופה.
החומר KH176 או sonlicromanol הוא חומר שמשפיע על תהליך החיזור בתא (התהליך ההפוך לחמצון) והוא פועל על חלבונים שחשובים לאיזון של תהליכי החיזור בתא כמו thioredoxin ו-peroxiredoxin. בדרך זו, הוא מפחית את כמות הכימיקלים הפעילים שנוצרים מחמצן (reactive oxygen species). ניסויים מבטיחים במודל עכבר לתסמונת leigh הובילו לניסוי קליני שלב 1, הטיפול נסבל במינונים נמוכים אך במינונים גבוהים קשור לשינויים בפעילות החשמלית בלב. מחקר קליני שלב שני בילדים עם הפרעות מיטוכונדריאליות ראשוניות ותוצאות בדיקה גנטית המאשרת את האבחנה, עדיין מגייס חולים.
מחקרים העלו אפשרויות גם לטיפולים גניים בתסמונת אך עד עתה הם לא התקדמו למחקרים קליניים. דיאטה קטוגנית היא טיפול אפשרי בעיקר במחסור של קומפלקס 1 והיא אף נמצאה יעילה בתסמונות מיטוכונדריאליות מסוימות. כך למשל היא הורידה את שכיחות ההתקפים האפילפטיים ב-76% בחולים עם תסמונת MELAS ואולם לעת עתה חסר די מידע ברמת מהימנות גבוהה על יעילות דיאטה קטוגנית בתסמונת Leigh הקשורה לדנ״א מיטוכונדריאלי. גישה אפשרית נוספת לטיפול היא הגברה של תהליך הביוגנזה (יצירה) של מיטוכונדריה על מנת להגדיל את כמות המיטוכונדריה בתאים ולחפות באמצעות הכמות הגדולה על הפעילות הירודה של המיטוכונדריה בחולים. תוצאות מחקר קליני שלב 1 שהעריך את הבטיחות והסבילות של חומר חדש מסוג זה בשם KL1333 טרם התפרסמו בעת כתיבת שורות אלו. בכל מקרה, מומלץ להתעדכן באתר ClinicalTrials.gov שקישור אליו מצורף בהמשך ערך זה.
סיכון גנטי לבני משפחה
מחלות הקשורות לדנ״א מיטוכונדריאלי עוברות בתורשה אימהית. אביו של חולה אינו בסיכון לחלות ואילו לאם של חולה יכול להיות וריאנט מחולל מחלה לפחות בחלק מעותקי הדנ״א המיטוכונדריאלי והיא יכולה להיות אסימפטומטית או שיהיו לה תסמיני מחלה קלים. לרוב, לאם יש שיעור הטרופלסמי נמוך מאשר לילד החולה, כלומר שיעור נמוך יותר של עותקים עם פגם גנטי של דנ״א מיטוכונדריאלי מתוך כלל העותקים. תסמיני מחלה קלים שיכולים להופיע אצל אם לחולה כוללים הפרעה להליכה או מחלת רשתית (רטינופתיה). עם זאת, לעתים לאם יש שיעור הטרופלסמי משמעותי והיא מפתחת ביטויי מחלה חמורים של תסמונת Leigh בבגרות. לרוב שיעור הטרופלסמי נמוך בדם האם לא שולל את האפשרות ששיעור ההטרופלסמי גבוה יותר ברקמות אחרות כמו המוח והשריר. זה נכון, מלבד במקרה של שינוי גנטי בעמדה 8993 של הגן MT-ATP6 (כלומר m.8993T>G או m.8993T>C) שם שיעור ההטרופלסמי קבוע יחסית ברקמות שונות וכן בגילים שונים לאורך החיים.
ככלל לרבים מהחולים בתסמונת אין היסטוריה משפחתית ידועה שלה. ההסברים להופעה של מקרה יחיד לכאורה במשפחה, הם: היעדר מידע מקיף או אמין על ההיסטוריה המשפחתית, רמת הטרופלסמי נמוכה אצל האם מתחת לרף שגורם למחלה או שינוי גנטי חדש (דה-נובו) שהופיע לראשונה במשפחה במקרה הנוכחי. מחקר של 105 חולים אצלם התפרצה התסמונת בילדות העלה שברבע מהמקרים מדובר בשינוי גנטי חדש (דה-נובו). בכל מקרה, מומלץ לבצע בדיקה גנטית של אם לחולה ועל הבדיקה להתבצע לפחות בשתי רקמות שונות, ביניהן למשל דם, תאים המכסים את הצד הפנימי של הלחי (buccal cells) וכן בתאים הנמצאים במשקע שתן. יש לשים לב שהוריאנט מחולל המחלה יכול להיעלם מתאי הדם הלבנים עם הגיל ולכן יש לבדוק רקמות אחרות כמו שרירי השלד, זקיקי שיער ותאים במשקע שתן. במקרה ראשון במשפחה שבו לא מזהים את הוריאנט מחולל המחלה אצל האם מדובר במוטציה חדשה (דה נובו) או במוזאיקה (פסיפס גנטי) של תאי הנבט (התאים מהם מתפתחים הזרע והביצית). כלומר, מצב בו התאים מהם נוצרת הביצית (במקרה זה) נחלקים לשתיים או יותר קבוצות עם מטען גנטי שונה ורק חלקם נושאים את הווריאנט מחולל המחלה. בדרך זו, האם עצמה יכולה להיות בריאה ובכל זאת להוריש את המחלה לצאצאיה.
במחלות מיטוכונדריאליות מתקיים עקרון צוואר הבקבוק, לפיו אם אומנם מורישה לצאצאה מיטוכונדריה, אך היא לא מורישה לו את כל תכולת המיטוכונדריה של התאים שלה. כל צאצא מקבל מקבץ מסוים של מיטוכונדריה מהאם. אצל האם יכול להיות שיעור הטרופלסמי נמוך ביותר (מעט עותקים של הוריאנט מחולל המחלה ביחס לכלל עותקי הדנ״א המיטוכונדריאלי) והיא תהיה בריאה, אך הצאצא יירש ממנה מקבץ מיטוכונדריה בו בעיקר עותקים פגומים ויחלה. כתוצאה מאפקט זה לאחים של חולה יש סיכון מוגבר להיות חולים. אפקט צוואר הבקבוק מקשה לרוב לחזות את שיעור ההטרופלסמי הצפוי אצל כל אח לחולה. גורם נוסף למורכבות הוא העובדה ששינויים גנטיים מסוימים הגורמים למחלה משנים (מטים) את האופן שבו מיטוכונדריה מחולקים לצאצאים. במצבים אלו מקבצי המיטוכונדריה שעוברים בתורשה לא נבחרים באופן אקראי מתוך תכולת המיטוכונדריה של תאי האם. קשה לנבא גם האם יופיעו ביטויי מחלה ובאיזו חומרה, שיעור ההטרופלסמי אצל כל צאצא, ההבדל בהטרופלסמי בין רקמות שונות בגופו ורף ההטרופלסמי הספציפי למחלה - כלומר שיעור העותקים הפגומים המינימלי שיגרום מחלה - כל אלו משפיעים על השאלה האם התסמונת תתבטא ובאיזו חומרה.
במקרה של המוטציות שהוזכרו בגן MT-ATP6 בעמדה 8993 יש מתאם חיובי בין רמת ההטרופלסמי אצל האם ואצל הצאצאים, ככל שהשיעור היחסי של הוריאנט מחולל המחלה אצל האם עולה, הסיכון של כל צאצא שנולד לחלות עולה. ואולם, רווח הסמך (בשיעור ודאות של 95%) של ממצא זה הוא גדול, כלומר היכולת להעריך במדויק את הסיכון לצאצא מוגבלת. במקרה של השיוני הגנטי m.8993T>G אפקט צוואר הבקבוק לא מביא לחלוקה אקראית של מקבצי מיטוכונדריה לצאצאים, יש סלקציה חיובית והמיטוכונדריה מתחלקים בין הביציות באופן מוטה. כל ביצית מקבלת או 0% או 100% מיטוכונדריה עם הוריאנט מחולל המחלה, ללא ערכי ביניים. חשוב לציין כי היכולת לבצע הערכת הישנות בתסמונות מיטוכונדריאליות היא מוגבלת בשל מורכבות תהליך ההורשה וכן עקב קושי לחזות על ידי בדיקות טרום לידה את התוצאות הקליניות של המחלה.
ארגון ה- European Neuromuscular Disease Centre International Consensus Workshops לקח תפקיד מפתח בגיבוש קווים מנחים לייעוץ גנטי למשפחות עם מחלות מיטוכונדריאליות. האפשרויות להרחבת המשפחה או הקמת משפחה במשפחות שבהן יש וריאנט מחולל מחלה של הדנ״א המיטוכונדריאלי כוללות בדיקות טרום לידתיות, אבחון גנטי טרום השרשה (PGD) ותרומת ביציות. בדיקות טרום לידה הן האופציה המועדפת עבור וריאנט מחולל מחלה חדש (דה נובו) שהופיע בבן או בת המשפחה ולא עברו בתורשה וכן כאשר הווריאנט ידוע כבעל סיכון הישנות נמוך. בדיקות כאלו אפשריות גם עבור אמהות עם שיעור הטרופלסמי נמוך מ-20% (פחות מחמישית מעותקי הדנ״א המיטוכונדריאלי מכילים את הפגם הגנטי). אבחון טרום השרשה נחשב כיום לאפשרות הקמת משפחה מתאימה לאמהות עם וריאנט מחולל מחלה בדנ״א מיטוכונדריאלי שכן עובר במשפחה ויש לו סיכון הישנות בינוני. במקרים שלאם רמת הטרופלסמי גבוהה או שהיא הומופלסמית לוריאנט מחולל המחלה (כלומר ישנם רק עותקים פגומים) וכן במקרים שהסיכון להישנות גבוה, ניתן לשקול תרומת ביציות.
