נתונים נוספים
אבחנה
יש לשקול בדיקה גנטית מולקולרית של גן SCN1A כאשר מזהים את המאפיינים המחשידים הבאים: התקפי פרכוס בעת עליית חום או לאחר חיסון; התקפי הפרכוס ממושכים או חלקיים; הפרכוסים מתעוררים בעקבות גירוי יתר, גירוי ויזואלי מהבהב או בעקבות תבניות מסוימות של גירוי ויזואלי; הפרכוסים מחריפים בעת מתן תרופות שמנגנון הפעולה המרכזי שלהן הוא עיכוב תעלות נתרן (תרופות כמו קארבאמזפין, אוקסקארבאזפין, פניטואין, למוטריגין). ישנה קשת של תסמונות הנגרמות מפגיעה בגן SCN1A ומאפיינים מחשידים אלו יכולים להופיע באחת או יותר מהתסמונות השונות. לחולה עשויים להיות התקפים מסוגים מסוימים בתחילת המחלה ועם הזמן עשויות להופיע תסמונות אפילפטיות אחרות.
התסמונות האפילפטיות שמאפיינות פגיעה בגן SCN1A הן: פרכוסי חום (פשוטים או מורכבים), פרכוסי חום + (FS plus), אפילפסיה כללית, אפילפסיה כללית עם פרכוסי חום (GEFS plus), תסמונת דרווה, אפילפסיה מיוקלונית חמורה גבולית (SMEB), אפילפסיה עמידה לתרופות בילדות המתאפיינת בפרכוסי "טוני-קלוני" כלליים (תסמונת המכונה ICE-GTC) וכן התקפים אפילפטיים חלקיים בינקות עם מוקדים משתנים במוח. פגיעה בגן SCN1A זוהתה אצל 70% מהחולים עם תסמונת ICE-GTC, שליש עד 90% מהחולים עם תסמונת דרווה וכן 5%-10% מהחולים עם תסמונת GEFS plus. תסמונות נפוצות פחות הן: אפילפסיה עם פרכוסים מוקדיים, אפילפסיה אסטטית מיוקלונית (MAE), תסמונת לנוקס-גסטו, עוויתות בינקות וכן פגיעה במוח ופרכוסים הקשורים לקבלת חיסון.
פרכוסי חום הם התקפים אפילפטיים המתרחשים רק בעת עלייה בחום הגוף. האבחנה בפרכוסי חום בלבד דורשת: התפרצות של ההתקפים בגיל שישה חודשים או לאחר מכן, הפסקה של ההתקפים עד גיל חמש שנים, ההתקפים מתרחשים בעת חום גוף של יותר מ-38 מעלות צלזיוס בהיעדר סימנים אחרים של זיהום במערכת העצבים המרכזית וכאשר אין סיבה ידועה אחרת לפרכוסים. פרכוסי חום מתחלקים לפרכוסי חום פשוטים או מורכבים. התקפים נחשבים מורכבים אם מופיע אחד מאלו: ההתקפים נמשכים יותר מ-15 דקות, התקף מופיע יותר מפעם אחת ב-24 שעות או שבעת ההתקף מופיעים מאפיינים של התקף אפילפטי מוקדי. פרכוסי חום קשורים לסיכון גבוה יותר לפתח תסמונת דרווה אם יש להם את המאפיינים הבאים: ההתקפים מתחילים לפני גיל 7 חודשים, התרחשו 5 או יותר התקפים, ההתקפים מתמשכים יותר מ-10 דקות. פרכוסי חום + (FS plus) הם פרכוסי חום פשוטים או מורכבים שכוללים אחד או יותר מהמאפיינים הבאים: התפרצות לפני גיל שנה, ממשיכים לאחר גיל 6 שנים, חמורים באופן יוצא דופן (כולל סטטוס אפילפטיקוס), פרכוסים מופיעים גם ללא גירוי (למשל של חום).
בתסמונת דרווה בדיקות ה-EEG הראשונות שמבוצעות לחולים לרוב נורמליות או מראות שינויים שהם לא ספציפיים לתסמונת דרווה, כמו האטה כללית בפעילות החשמלית במוח, אך עם הזמן ניכרת בבדיקה פעילות אפילפטית. בדיקת EEG מזהה דפוסים שונים של פעילות חשמלית במוח, ביניהם spike שהוא פרץ מהיר וחד של פעילות חשמלית וכן גל (wave) שהוא דפוס איטי יותר של פעילות חשמלית. בחולי דרווה הבדיקה עשויה לזהות דפוס פעולה של generalized spike and wave discharges שהוא סימן היכר לאפילפסיה כללית, דפוס שבו יש כמה spikes ואחר כך גל (polyspike and wave) וכן spikes שמופיעים באופן עצמאי בכמה מוקדים שונים במוח (multifocal spikes). בדיקת MRI מוח היא לרוב תקינה ובחלק מהמקרים היא מראה ניוון כללי קל ו/או טרשת (החלפת רקמה מתפקדת ברקמה צלקתית) בהיפוקמפוס.
נמצא קשר בין הופעה בשלב מוקדם של פרכוסים מיוקלוניים והתקפי ניתוק לבין יכולת קוגנטיבית ירודה. פרכוסים מיוקלוניים קשורים גם לאטקסיה (הפרעה לשיווי המשקל) ורגרסיה פסיכומוטורית. לחולים בתסמונת דרווה יש תמיד רמה מסוימת של מוגבלות שכלית בינונית עד חמורה, לעתים קרובות לצד אי קשב בולט, אימפולסיביות ונטייה להסחות דעת. חרדה, אישיות אובססיבית והפרעה על הקשת האוטיסטית גם נפוצות. הליכה שפופה, מתח שרירים נמוך (היפוטוניה), חוסר קואורדינציה ומוגבלות בתפקוד הפיזי ניכרות אצל החולים עד גיל שלוש או ארבע. מאפייניים פרקינסוניים כמו איטיות בתנועה (Bradykinesia), רעד וכיפוף לא רצוני קדימה של הצוואר (antecollis) נצפו אצל חולים מבוגרים. מחקר בהשתתפות 14 חולים מצא שמבין התסמינים הפרקינסוניים antecollis הופיע ב-9 מהחולים והליכה פרקינסונית ב-8 מותכם.
יכולת ההליכה העצמאית של החולים בתסמונת דרווה טובה ממה שניתן לצפות על פי ההליכה השפופה המופיעה אצלם לעתים קרובות. הפגיעה בהליכה שכיחה יותר אצל ילדים בוגרים יותר. במחקר משנת 2012 לא נמצאה פגיעה בהליכה לפני גיל 5, הפגיעה הופיעה ב-5 מתוך 10 מקרים בגיל 12-6 ובגיל 13 או מאוחר יותר זוהתה פגיעה בהליכה כבר ב-8 מתוך 9 חולים. במחקר על קבוצת חולים אחרת נמצא כי ל-5 מתוך 10 חולים מבוגרים עם תסמונת דרווה הייתה הליכה שפופה. לחולי דרווה יש ירידה ביכולת ליישר באופן פסיבי את הברך (התנועה המתקבלת למשל כאשר מניחים את כף הרגל על משטח מוגבה ומניחים לברך להתיישר), עלייה בפיתול חיצוני של עצם השוקה (מצב בו השוקיים פונות החוצה) ופלטפוס (מצב בו הקשת הפנימית של הרגל שטוחה) ונמצא במחקרים כי אלו מחמירים עם הזמן. לחולים יש לעתים גם סיבוב פנימי של הירך אך לגביו לא נמצא שינוי עם הגיל. האטקסיה (פגיעה בשיווי המשקל) של חולי תסמונת דרווה היא חמורה מכדי להיות תופעת לוואי של התרופות נגד פרכוסים בלבד. נמצא קשר בין פגמים גנטיים מסוימים בגן SCN1A ופגיעה בהליכה בתסמונת דרווה, כך שהיא נפוצה יותר אצל חולים עם פגמים גנטיים בחלק של הגן המקודד לאזור הנקבובית (pore) בתעלת הנתרן - החלק שדרכו עוברים היונים.
תסמונת ICE-GTC מתפרצת בינקות או בילדות המוקדמת ומתאפיינת בהתקפים אפילפטיים כלליים (המערבים את המוח כולו) הכוללים התקפי ניתוק ופרכוסי "טוני-קלוני". בעד 13% מהחולים ישנם גם התקפים חלקיים. אצל חלק מהחולים מזוהים גם התקפי אפילפסיה שמתחלפים בין המיספרה אחת במוח לאחרת (alternating hemiconvulsive) וכן התקפים חלקיים מורכבים (complex partial seizures) - התקפים שעל אף שהם מערבים רק חלק מהמוח מתאפיינים בפגיעה במודעות שדומה למתרחש בהתקפים המערבים את כלל המוח. ילדים שיש להם התקפי טוני-קלוני תכופים לוקים לעתים קרובות במוגבלות שכלית. יש לשים לב שהאבחנה בין ICE-GTC ותסמונת דרווה אינה ברורה ותסמונת ICE-GTC כלל אינה נכללת כאבחנה נפרדת בסיווג של ה-International League Against Epilepsy.
אפילפסיה מיוקלונית חמורה גבולית (SMEB) היא אבחנה המשמשת עבור ילדים המציגים רק חלק מהמאפיינים של תסמונת דרווה. אפילפסיה כללית (generalized epilepsy) כתוצאה מפגם בגן SCN1A עשויה להיראות כמו כל אפילפסיה כללית אידיופתית (ממקור לא ידוע) שמתפרצת בילדות או בגיל ההתבגרות. אפילפסיה כללית הנגרמת מוריאנט מחולל מחלה ב-SCN1A מתאפיינת לעתים הקרובות ביותר בהתקפים טוניים, קלוניים, טוניים-קלוניים, מיוקלוניים או התקפי ניתוק.
תסמונת אפילפסיה כללית עם פרכוסי חום (GEFS plus) היא מושג שמתייחס לתמונה הקלינית של משפחה שיש לה תסמונת אפילפטית העוברת בתורשה ולא חולה יחיד. במשפחה עם תסמונת זו יש ביטוי מגוון של אפילפסיה ברמות שונות וכן חדירות חלקית של המחלה - מצב בו רק אחוז מסוים מתוך נשאי הוריאנט מחולל המחלה בגן סובלים מביטוי קליני של המחלה ואילו היתר בריאים. לכל אדם ישנם שני עותקים של גן SCN1A והוא מקבל בתורשה אחד מהעותקים מכל הורה. וריאנטים מחוללי מחלה של גן SCN1A עוברים במשפחה בתורשה אוטוזומלית דומיננטית, כלומר מספיק עותק אחד של הגן הפגום על מנת לגרום למחלה. בתוך אותה המשפחה יכולה להיות קשת של תסמונות ברמות חומרה שונות הנגרמות מפגיעה ב-SCN1A (קשת התסמונות מתוארת בכללותה קודם) למרות שלכל בני המשפחה החולים יש את אותו פגם גנטי. ברוב המקרים חולה במשפחה עם תסמונת GEFS plus לוקה בפרכוסי חום בילדות המוקדמת ואחר כך ישנם מקרים של התקפים טוניים, קלוניים, מיוקלוניים או התקפי ניתוק המגיבים לתרופות והתקפים אלו מגיעים לנסיגה בילדות המאוחרת או מוקדם בגיל ההתבגרות. ההתקף הראשון של פרכוסי חום בקרב חולי GEFS plus נוטה לקרות לעתים קרובות יותר לאחר קבלת חיסון ביחס למקרה הראשון של התקף דומה אצל מי שאין להם את התסמונת. למרות שאפילפסיה כללית עם פרכוסי חום היא קלה יחסית עלולים באותה משפחה להיוולד ילדים עם תסמונות קשות יותר.
התקפים אפילפטיים חלקיים בינקות עם מוקדים משתנים במוח הם לעתים קרובות התסמין הראשון של חולים עם פגיעה בגן SCN1A, בעוד שבמקרים אחרים התסמין הראשון הוא פרכוסי חום. חומרת ההתקפים האפילפטיים החלקיים משתנה ונפוץ שיש להם עמידות לתרופות שאינה מוחלטת. התקפים מיוקלוניים הם נדירים אבל יכולים להופיע כאשר אנשים עם פגיעה ב-SCN1A מקבלים תרופות החוסמות את תעלות הנתרן (שפעילותן כבר משובשת). במקרים של התקפים אפילפטיים חלקיים, רואים ב-EEG דפוס של spikes שמופיעים באופן עצמאי במוקדים שונים במוח. כמו כן, יכול להיות גם דפוס המאפיין אפילפסיה כללית של generalized spike and wave discharges.
בדיקת MRI של חולה בתסמונות של פגיעה בגן SCN1A היא לרוב נורמלית בשלב מוקדם. עם זאת, לעתים קרובות עם התקדמות המחלה רואים ניוון של קליפת המוח ושל המוח הקטן. כמו כן, החומר הלבן נראה בהיר יותר (hyperintense) - ממצא המעיד על פגיעה במעטפת המיאלין שמעניקה בידוד חשמלי ומאפשרת העברת מידע יעילה בתאי העצב במוח. ממצאים נוספים הם הגדלה של חדרי המוח, טרשת (החלפת רקמה מתפקדת ברקמה צלקתית) בהיפוקמפוס או גדילה בלתי תקינה (דיספלזיה) של קליפת המוח. כאשר ביטויי המחלה חמורים יותר בשלב מוקדם של החיים, יהיו מאוחר יותר בחיים יותר סימנים לניוון מוחי ב-MRI.
נמצא קשר בין שינויים גנטיים מסוימים ב-SCN1A לבין חומרת המחלה. פגמים גנטיים שגורמים להחלפת חומצת אמינו אחת (missense) או לעצירה מוקדמת בתרגום של החלבון (nonsense) בחלק של הנקבובית (pore) דרכה עוברים יוני הנתרן מבעד לממברנת התא או בחלק של החיישן שאחראי להבחין במתח ולסגור או לפתוח את התעלה בהתאם, לרוב גורמים למחלה חמורה יותר. וריאנטים שבהם יש קיצור של החלבון (truncation), לעומת זאת, לא תמיד גורמים למחלה חמורה. מקרים של קיצור החלבון SCN1A או החלפת חומצת אמינו בחלק של הנקבובית (pore) נמצאו קשורים לסבירות גבוה יותר לפגיעה בהליכה. פגיעה זו נובעת מהשפעתו של הuוריאנט מחולל המחלה על תאי פורקינייה, תאי העצב המרכזיים בקליפת המוח הקטן. מחקרים שונים זיהו כי וריאנטים בגנים אחרים, ביניהם SCN9A, CACNA1A, POLG, CACNB4, משחקים תפקיד בקביעת חומרת המחלה שתתבטא אצל אדם עם פגיעה בגן SCN1A. גנים כאלו מכונים modifier genes שכן הם משפיעים על האופן שבו תתבטא מחלה הנגרמת מגן אחר (במקרה זה SCN1A). ואולם, נכון לשלב זה המידע לא מספיק על מנת להשתמש באותם modifier genes בטיפול בחולים.
אבחנה סופית של תסמונות אפילפטיות הנגרמות מפגיעה בגן SCN1A מושגת על ידי בדיקה גנטית מולקולרית שבה נמצא כי החולה נושא עותק אחד (הטרוזיגוט) של וריאנט מחולל מחלה בגן. כיוון שלא ניתן להבדיל בין ביטויי המחלה של תסמונות הנגרמות מגן זה ותסמונות רבות אחרות הכוללות התקפים אפילפטיים, ההמלצה היא להשתמש בפאנל רב-גני לאפילפסיה והוא יזהה בסבירות הגבוהה ביותר את הגורם הגנטי למחלה. פאנל רב-גני לאפילפסיה כולל בדיקה של גן SCN1A וגנים נוספים הרלוונטיים לאבחנה המבדלת וקשורים למחלות גנטיות הגורמות לאפילפסיה. השיטות בהן נעשה שימוש בפאנל רב-גני כוללות ריצוף, אנליזת מחיקות או הכפלות של הגנים הנבדקים ו/או בדיקות נוספות שאינן כוללות ריצוף. עבור תסמונות מפגיעה בגן SCN1A מומלץ לבצע פאנל רב-גני הכולל אנליזה של מחיקות והכפלות.
יש לשים לב שריצוף ממוקד של גן SCN1A ולאחריו אנליזה של מחיקות או הכפלות של מקטעים בגן, הם לעתים נדירות בלבד יעילים שכן כאמור התסמינים לא נבדלים מתסמונות אפילפסיה אחרות. לכן לרוב בדיקה בודדת כזו אינה מומלצת. ריצוף ממוקד של הגן יכול לזהות מחיקות או תוספות קטנות של חומר גנטי בתוך הגן, או שינויים גנטיים שגורמים להחלפת חומצת אמינו אחת, להפסקה מוקדמת מדי של תרגום החלבון, או לשינוי בעיבוד שעובר הגן לאחר שעתוקו (splice site variants). ריצוף לא יכול לאתר מחיקה של אקסון (מקטע מקודד) שלם מתוך הגן וכן לא יזהה מחיקה או הכפלה של הגן כולו מהדנ"א. כאשר בוחרים לבצע בדיקה ממוקדת של הגן יש לבצע קודם כל ריצוף ואם הפגם הגנטי לא מזוהה לבצע אנליזה של מחיקות והכפלות בגן. בעוד 73% עד 92% מהוריאנטים מחוללי המחלה בגן SCN1A ניתנים לזיהוי על ידי ריצוף שלו, רק 8% עד 27% מזוהים על ידי אנליזה ממוקדת של מחיקות והכפלות בגן.
טיפול בשוטף
טיפול ניתן באופן הטוב ביותר על ידי רופא שיש לו היכרות קודמת עם הטיפול בתסמונות אפילפטיות הקשורות לגן SCN1A, למשל אפילפטולוג ילדים מומחה עם ניסיון בתסמונות אלו. השגת שליטה על ההתקפים האפילפטים היא חשובה שכן ילדים עם תסמונות אלו הם בסיכון מוגבר למוות פתאומי ולא צפוי של חולי אפילפסיה (SUDEP). כמו כן התקפי פרכוסים חריפים וממושכים עלולים לגרום לפגיעה בלתי הפיכה במוח. הטיפול בחולים נגזר מההבנה שהמחלה פוגעת באופן לא פרופורציונלי בסוג מסוים של תאי עצב, תאי מערכת GABA במוח שהיא מערכת משוב שלילי המווסתת ומונעת פעילות יתר של מערכת העצבים. בהתאם, המחלה מגיבה באופן המיטבי לתרופות אנטי אפילפטיות שנקשרות לקולטני GABA.
קלובאזאם היא תרופה השייכת למשפחת הבנזודיאזפינים ואושרה על ידי ה-FDA לשימוש בהתקפים של תסמונת לנוקס-גסטו. הטיפול ניתן במינון של 1-0.2 מ"ג לק"ג משקל גוף ליום. סטיריפנטול היא תרופה אנטי-אפילפטית השייכת לקבוצה של כהלים ארומטיים אליליים והיא מקובלת בקרב אפילפטולוגים כטיפול יעיל בתסמונות הקשורות לפגיעה בגן SCN1A. התרופה מעכבת ישירות את הקולטן GABA מסוג A והיא אושרה על ידי ה-FDA בשנת 2018. באירופה סטיריפנטול משמשת כבר כחלק מהטיפול הסטנדרטי המוקדם במחלה ואילו בארה"ב היא ניתנת רק לאחר שנכשל הטיפול בתרופות אנטי-אפילפטיות מקובלות. הידע על יעילות הטיפול מבוסס על מחקר סמיות כפולה - ניסוי שבו החוקר והנחקרים לא יודעים מי משתייך לקבוצה המקבלת את התרופה ומי משתייך לקבוצת הביקורת - שהתפרסם בשנת 2000 ובוצע בחולי תסמונת דרווה. ניסוי נוסף בשנת 2002 הראה את יעילות הטיפול לעומת מתן פלצבו. תופעות הלוואי מתונות יחסית וכוללות ישנוניות, אובדן תיאבון ומקרים של נויטרופניה (מחסור בתאי דם לבנים מסוג נויטרופילים) בינקות ובילדות המוקדמת. בסקירה של 82 ילדים עם תסמונת דרווה שהתפרסמה בשנת 2013 סטיריפנטול נמצאה יעילה בהפחתת התקפים אפילפטיים ממושכים.
מלבד ההשפעה על עיכוב קולטן GABA, סטיריפנטול מעכב את האנזימים בכבד CYP3A4, CYP1A2, CYP2C19 שחשובים למטבוליזם של תרופות. כתוצאה מעיכוב אותם אנזימים, יש עלייה ברמות בסרום של תרופות אחרות שניתנות ביחד עם סטיריפנטול כמו חומצה ולפרואית, קלובאזאם והמטבוליט שלו נור-קלובאזאם. לכן, מינון של יותר מ-50 מ"ג לק"ג משקל גוף ליום של סטיריפנטול לא נסבל בדרך כלל כשהוא בשילוב עם חומצה ולפרואית או קלובאזאם. הטיפול בסטיריפנטול עלול להיות לא נסבל עבור ילדים מעל גיל 12 בשל תופעות לוואי בדרכי העיכול ובחילה. ככלל, חשוב להיזהר בשימוש בבנזודיאזפינים יחד עם סטיריפנטול, ואולם נראה שעירוי בודד של קלונאזפאם ודיאזפאם הוא בטוח.
קנאבידיול (CBD) נמצא בשני מחקרים קליניים כיעיל בטיפול בהתקפים בתסמונת דרווה. המינון המומלץ לשבוע הראשון של הטיפול הוא 5 מ"ג לק"ג משקל גוף ליום המחולק לשתי מנות ביום. אחר כך נותנים 10 מ"ג לק"ג משקל גוף ליום, המחולק לשתי מנות ביום. אם יש צורך במצבים מסוימים ניתן לתת מנות של יותר מ-20 מ"ג לק"ג משקל גוף ליום. התכיפות של התקפי פרכוסים בעת טיפול בקנאבידיול ירדה מחציון של 12.4 בחודש ל-5.9 בחודש לעומת קבוצת הפלצבו בה הייתה ירידה קלה בלבד מ-14.9 ל-14.1 בחודש. ירידה של יותר מחצי בתכיפות התקפי הפרכוסים נרשמה אצל 43% מהמטופלים בקנאבידיול ורק 27% מהקבוצה שקיבלה פלצבו. למרות שכמות ההתקפים הכוללת ירדה בעת הטיפול, לא נרשמה ירידה ספציפית בהתקפים אפילפטיים שלא כוללים פרכוסים (nonconvulsive seizures). מהמטופלים שקיבלו קנאבידיול 5% נרפאו לגמרי מההתקפים לעומת אף אחד ממי שקיבלו את הפלצבו. שלשולים, הקאות, עייפות, עלייה בחום הגוף, נטייה להירדם ותוצאות חריגות בבדיקות תפקודי כבד התרחשו בתדירות גבוהה יותר בקרב המטופלים ב-CBD לעומת קבוצת הפלצבו. תכשירים אחרים שהם נגזרות של קנאביס לא הוכחו כיעילים, ישנם דיווחים אנקדוטליים אך נדרשים מחקרי יעילות ובטיחות קליניים מסודרים לפני יישום קליני.
פנפלורמין היא תרופה המשפיעה על המטבוליזם של המוליך העצבי סרוטונין (תרופה serotonergic). התרופה מגבירה את השחרור של סרוטונין למרווח הסינפטי - צומת העברת המידע בין תא עצב אחד לתא אחר - וכן נמצא שהיא מעכבת את הספיגה שלו בחזרה לתא שממנו השתחרר (התא הפרה-סינפטי). שתי פעולות אלו של פנפלורמין מעלות את ריכוז המוליך העצבי בסינפסה. בבלגיה השתמשו בתרופה בהצלחה לטיפול בתסמונת דרווה אך היא לא מאושרת FDA לשימוש בארה"ב. בעבר היא שימשה גם לטיפול בהשמנת יתר. התרופה יצאה מהשוק האמריקאי בעקבות סיבוכים לבביים הכוללים עיבוי של שסתומי הלב ויתר לחץ דם ריאתי. עם זאת, מחקרים מהשנים 2012 ו-2016 מצאו אצל המטופלים בתרופה רק עיבוי קל של שסתומי הלב. מחקר בהשתתפות 12 חולים עם תסמונת דרווה מתוכם 11 עם פגם גנטי ב-SCN1A בחן שילוב של טיפולים שונים עם פנפלורמין. פנפלורמין שולב עם חומצה ולפרואית וב-9 מ-12 חולים הוא שולב מעבר לכך גם עם התרופות הבאות: בנזודיאזפינים (קלובאזאם, לוראזפאם), טופירמאט, לאמוטריג'ין, לבטירצטם ואתוסוקסימיד. 8 מתוך 12 חולים היו ללא התקפים אפילפטיים למשך יותר משנה בעת טיפול שמשלב פנפלורמין ואת התרופות האנטי-אפילפטיות האחרות שהם מקבלים. במעקב של חמש שנים אחר 10 מטופלים (שהמשך הממוצע של הטיפול שקיבלו בפנפלורמין היה 16.1 שנים), 7 מהמטופלים היו ללא התקפים במשך יותר משנתיים ול-90% הייתה תכיפות התקפים ממוצעת של פחות מהתקף אחד בחודש במשך תקופת המעקב.
טיפולים נוספים בתסמונות אפילפטיות שקשורות לגן SCN1A כוללים: טופירמאט; חומצה ולפרואית במינון של 10 עד 30 מ"ג לק"ג משקל גוף ליום; אתוסוקסימיד יכול להיות יעיל להתקפי ניתוק. המינון בדרך כלל מוגבל על ידי תופעות הלוואי במערכת העיכול שניתן להפחית על ידי תכיפות גבוהה יותר של קבלת התרופה; לבטירצטם במינון של 20 עד 80 מ"ג לק"ג משקל גוף ליום היא בדרך כלל יעילה אך עלולה לעשות את ההתקפים גרועים יותר בחלק מהמטופלים; אשלגן ברומי לא מאושר FDA לשימוש בארה"ב אך משמש באופן נרחב לטיפול ביפן ובאירופה. יש לאשלגן ברומי יעילות סבירה במינון של עד 100 מ"ג לק"ג ליום. פריחה לא אלרגית היא תופעת הלוואי הנפוצה ביותר ויש לבצע שינויים והתאמות במינון התרופה בקצב איטי שכן זמן מחצית החיים של התרופה ארוך (מדד לקצב הפינוי של התרופה מהגוף, הזמן שלוקח לריכוזה בפלזמת הדם להגיע לחצי מערך השיא). התרופה גורמת למרבית מכשירי המעבדה להראות באופן מטעה עלייה בכלוריד בסרום הדם; פנוברביטול היא תרופה מסוג ברביטורט שיעילה בטיפול בהתקפים אפילפטיים, אך תופעת לוואי עיקרית שלה היא פגיעה קשה בקוגנטיביות. יש לשים לב כי כאשר היא ניתנת עם פנפלורמין יש עלייה בריכוז התרופה בדם שכן יש עיכוב בפירוק וסילוק של ברביטורטים על ידי אנזימי כבד; דיווח משנת 2010 הראה שהקפדה על דיאטה קטוגנית במשך חצי שנה הצליחה להפחית ביותר מ-50% את ההתקפים בקרב 62.5% מהחולים עם תסמונת דרווה. ממצאים נוספים משנת 2011 במחקר שהשתתפו בו 15 חולים תומכים גם כן בשמירת דיאטה קטוגנית אצל חולי דרווה.
בשל ההשפעות המרדימות של תרופות נוגדות פרכוסים והסיכון שתרופות אלו ידכאו את הנשימה (בייחוד תרופות מסוג בנזודיאזפינים וברביטורטים) מומלץ להורים לילדים המקבלים טיפולים אלו לעבור קורס החייאה. כמו כן מומלץ להורים לילד חולה להתייעץ כיצד לשמור על בטיחות הילד ככלל וכן בעת התקף. ההתקפים אצל חולים עם פגיעה בגן SCN1A לא תמיד מגיבים לתרופות אנטי-אפילפטיות רגילות. ראיות אנקדוטליות שנאספו במחקר משנת 2002 לגבי חולי תסמונת דרווה על רקע פגיעה בגן SCN1A מצביעות על יעילות של אתוסוקסימיד ומינון גבוה של פיראצטם עבור התקפים מיוקלוניים, יעילות של קורטיקוסטרואידים ושל אימונוגלובולינים.
התערבויות לא רפואיות שדווחו על ידי משפחות לילדים חולים כיעילות כוללות: שימוש בצנתר ורידי המאפשר גישה ורידית קבועה (לאורך שבועות עד שנים), שימוש במערכות ניידות (כמו מכשירים לבישים) שמאפשרות לנטר ולהתמודד עם תנאים בסביבה שעלולים להיות טריגר להתקף אפילפטי (a portable microenvironment), הכנת פרוטוקול כתוב של הטיפול שיש להעניק לילד בעת הגעתו למיון, קביעה של הורה המצוי "בכוננות" (on call) על מנת להוריד את הנטל על האחים של החולה, הקפדה של ההורים על מציאת זמן לעצמם על מנת להפחית את רמות הלחץ הנלוות לטיפול בילד, יצירת הפוגות עבור ההורים או המטפלים בילד ויצירת קשר עם קבוצת תמיכה דרך האינטרנט.
יש כמה פעולות שניתן לבצע בניסיון למנוע סיבוכים משניים של המחלה. מומלץ שחולים עם התקפים א-טוניים או אסטטים-מיוקלוניים ילבשו קסדת מגן. חוסר שינה ומחלה יכולים להחמיר את ההתקפים הקשורים לפגיעה בגן SCN1A ולכן יש לעודד היגיינת שינה טובה אצל החולים. תחלואה בדום נשימה בשינה נלווית לעתים לאפילפסיה ויכולה להשפיע על התנהגות החולים, הופעת ההתקפים והקוגניציה. למרות שחיסונים יכולים לעורר התקפים אפילפטיים אצל החולים הם לא משנים את המהלך הטבעי של המחלה. מחקר רטרוספקטיבי משנת 2010 על 14 חולי תסמונת דרווה לא מצא השפעה של מתן חיסונים על הרמה הקוגנטיבית של החולים. כותבי המאמר מציעים שלא לשנות את לוח הזמנים של מתן חיסונים לחולים ובמקום זאת להפחית את הסיכון להתפתחות חום גבוה לאחר החיסון על ידי שימוש מתוזמן בנוגדי דלקת שאינם סטרואידים (NSAIDs) ארוכי טווח כמו נפרוקסן. הנוירולוג המטפל יכול לשקול גם העלאת מינון של תרופות נוגדות פרכוסים באופן זמני סביב מועד החיסון.
חלק מהתרופות נוגדות פרכוסים (ASMs) ואחרות שיעילות עבור חולים אחרים יכולות להחמיר את מצבם של חולים עם פגיעה בגן SCN1A, ביניהן: carbamazepine, lamotrigine, vigabatrin, phenytoin, rufinamide, acetaminophen. במקום פרצטמול (נמכרת בין היתר תחת השם המסחרי אקמול) להורדת חום ניתן להשתמש בנוגדי דלקת שאינם סטרואידים (NSAIDs) שהם הרבה פחות מסוכנים לחולים. על החולים להימנע מפעילויות שאובדן הכרה פתאומי במהלכן עלול להוביל לפציעה או מוות כמו למשל שחייה, רחצה, נהיגה, או משחק ועבודה בגובה.
כמה טיפולים בתסמונת נמצאים בשלבי מחקר שונים. ישנו מחקר קליני בשלב 1/2 במרכזים רפואיים בארה"ב, בריטניה ואוסטרליה הבודק את הבטיחות והיעילות של הטיפול הגני ETX101 בילדים עם תסמונת דרווה. באוסטרליה המחקר הוא בילדים החל מגיל חצי שנה ושלא מלאו להם 84 חודשים, בבריטניה מגיל חצי שנה ושלא מלאו להם 48 חודשים ובארה"ב מגיל חצי שנה ושלא מלאו להם 36 חודשים. בטיפול זה מוחדר על ידי אדנו-וירוס לאזור מסוים במוח גן המקודד לפקטור שעתוק, שגורם בתורו להעלאת הביטוי של גן SCN1A הטבעי בתאי המוח של החולים. כיוון שהתסמונות האפילפטיות נגרמות מחסר ב-SCN1A בעקבות (פגם באחד העותקים שלו) מקווים בחברת Encoded Therapeutics המפתחת את הטיפול שהעלאת הביטוי בתאים של עותק הגן שכן עובד תוכל לשפר את מצב החולים.
טיפולים נוירולוגיים מתקדים כמו גירוי מוחי עמוק (DBS) והשתלת קוצב על עצב הוגוס השמאלי (Vagus nerve stimulation - VNS) דווחו כיעילים בהפחתת ההתקפים. מטא אנליזה משנת 2017 של 13 מחקרים בהשתתפות 68 חולי תסמונת דרווה מצאה ש-52.9% מהחולים ראו ירידה של 50% או יותר בהתקפים בעקבות השתלת קוצב על עצב הווגוס. גירוי עצבי עמוק (DBS) הוא ניתוח שבו מושתלות אלקטרודות במוח באזור אליו רוצים לשגר אותות חשמליים ואחר כך מושתל קוצב מתחת לעור בקדמת בית החזה או דופן הבטן המשגר אותות חשמליים לאלקטרודה דרך כבל המונח מתחת לעור. בשנת 2010 דווח שימוש בו ומעקב לאורך עשור אצל שני ילדים עם תסמונת דרווה. אחד משני הילדים הראה שיפור ניכר והאחר לא.
על אף שחסר מחקר על התרופה לקוזמיד בתסמונות של אפילפסיה הקשורות לגן SCN1A ישנן סיבות תיאורטיות לשער שהיא אולי תהיה יעילה. בשנת 2009 דווח שהתרופה וראפאמיל סייעה לשתי ילדות שסובלות מאפילפסיה קשה בשל וריאנט מחולל מחלה בגן SCN1A ואולם לא בוצע מחקר מסודר של יעילות תרופה זו בחולי תסמונות הקשורות לגן המדובר. למרות שלתסמונות אפילפטיות הקשורות לגן SCN1A נלווית לעתים טרשת בהיפוקמפוס, אין עדויות שניתוח יעיל במצבים אלו. הסיבה לכך היא שלאזורים נרחבים ושונים במוח יש פוטנציאל להתקפים אפילפטיים.
סיכון גנטי לבני משפחה
תסמונות אפילפטיות הקשורות לגן SCN1A עוברות בתורשה אוטוזומלית דומיננטית, כלומר מספיק וריאנט מחולל מחלה בעותק אחד משני העותקים של הגן על מנת לגרום למחלה. אם לאחד ההורים יש וריאנט מחולל מחלה בגן SCN1A יש 50% סיכוי שהוא יוריש אותו לכל צאצא שלו. יש לשים לב כי למחלה חדירות חלקית, כך שרק חלק מהאנשים הנושאים את הוריאנט מחולל המחלה יחלו בפועל ואילו היתר בריאים למרות הפגם הגנטי. ישנה קשת של תסמונות שונות הנגרמות מפגמים בגן ומידת החדירות של כל אחת מהתסמונות - כלומר אחוז הנשאים של הוריאנט מחולל המחלה שיחלו בפועל - שונה בכל תסמונת. לאדם שיש לו אפילפסיה כללית עם פרכוסי חום (תסמונת משפחתית המכונה GEFS plus) יכול להיוולד ילד שיסבול ממחלה חמורה יותר בעקבות הפגם בגן SCN1A, למשל תסמונת דרווה.
ישנם מקרים בהם אדם חולה בתסמונת אפילפטית הקשורה ל-SCN1A כתוצאה מוריאנט מחולל מחלה דה-נובו, מצב בו החולה הוא מקרה ראשון של הופעת הוריאנט במשפחה. אם לאחד ההורים של ילד חולה יש עוד קרוב משפחה עם התקפים אפילפטיים ידועים, מניחים כי המקרה הוא לא דה נובו וכי אותו הורה הוא גם נשא של וריאנט מחולל מחלה בגן SCN1A שעובר במשפחה. ככל שהתסמונת האפילפטית חמורה יותר, כך שיעור המקרים החדשים (דה-נובו) גבוה יותר ושיעור המקרים שבהם הוריאנט עבר בתורשה מאחד ההורים נמוך יותר. יותר מ-95% מהחולים שיש להם אפילפסיה כללית עם פרכוסי חום (GEFS plus) הם ילדים להורים עם אותו וריאנט מחולל מחלה בגן SCN1A. לעומת זאת, אצל מרבית החולם שיש להם תסמונת דרווה הקשורה לגן SCN1A או אפילפסיה עמידה לתרופות בילדות המתאפיינת בפרכוסי "טוני-קלוני" כלליים (תסמונת ICE-GTC) הוריאנט מחולל המחלה נוצר דה-נובו ולא עבר במשפחה. רק כ-5% מהחולים בתסמונת דרווה הם ילדים להורה עם אותו פגם גנטי בגן SCN1A. בהתאם נמצא בשנת 2003 כי ממדגם של 80 חולים בתסמונת דרווה, 95% (76) מהמקרים הם דה-נובו. בקרב 4 הילדים שירשו את הוריאנט מחולל המחלה מהוריהם לשניים היה וריאנט של החלפת חומצת אמינו אחת בחלבון המקודד על ידי הגן (missense mutation) ולשניים האחרים היה וריאנט מחולל מחלה הגורם לייצור גרסה מקוצרת של החלבון (truncation variant). בארבעת המקרים שעברו בתורשה ההורים היו אסימפטומטיים או סבלו מאפילפסיה קלה למרות הוריאנט מחולל המחלה. במחקר משנת 2010 נמצא כי ב-75% מהמקרים שבהם נוצר אצל אדם וריאנט מחולל מחלה חדש (דה נובו) הוא נוצר בעותק הגן שירש מהאב ורק ב-25% בעותק שירש מהאם. פגם בגן SCN1A הוא גורם מרכזי לפגיעה מוחית (אנצפלופתיה) המופיעה לאחר מתן חיסון. מחקר משנת 2006 מצא וריאנט מחולל מחלה בגן ב-11 מ-14 ילדים שאובחנו עם אנצפלופתיה לאחר חיסון (ב-9 מ-11 המקרים הוריאנט נוצר דה-נובו).
גם כאשר ילד עם תסמונת אפילפטית הקשורה ל-SCN1A נראה כמקרה ראשון במשפחה, מומלץ לבצע בדיקה גנטית מולקולרית לשני ההורים. אם הוריאנט מחולל המחלה לא נמצא בבדיקת תאי דם לבנים של ההורים, רוב הסיכויים שהמקרה הוא דה-נובו אך יתכן גם שלאחד ההורים יש פסיפס גנטי בתאי הנבט (germline mosaicism). במצב של מוזאיקה קיימות בגופו של אדם שתי אוכלוסיות תאים או יותר הנבדלות במטען הגנטי שלהן. הפסיפס הגנטי אצל ההורה נוצר מכך שלאחר ההפריה ובעת ההתפתחות של אותו הורה התרחש שינוי גנטי, שגרם להופעת הווריאנט מחולל המחלה רק בחלק מתאי גופו. במצב בו המוזאיקה היא בתאי הנבט - התאים מהם מתפתחים תאי הזרע בזכר והביציות בנקבה - עלול להיוולד ילד חולה שנוצר מהפריה של תא מין שנושא את הוריאנט מחולל המחלה. מוזאיקה גנטית תועדה בתסמונות אפילפטיות הקשורות לגן SCN1A ויכולה להתרחש בעד 7% מהמשפחות עם תסמונת דרווה. להורה עם מוזאיקה גנטית יכולות להיות השפעות קלות ביותר של הוריאנט מחולל המחלה.
למרות שב-95% מהמקרים לחולה אפילפסיה כללית עם פרכוסי חום (GEFS plus) יש הורה עם אותו וריאנט מחולל מחלה, ההיסטוריה המשפחתית עשויה להיראות שלילית לתסמונת בעקבות אי אבחון של קרוב משפחה, חדירות חלקית של המחלה או מוות של קרוב משפחה חולה אחר לפני שהחל להראות תסמיני מחלה. לכן לא ניתן להניח שההיסטוריה המשפחתית שלילית עד לביצוע הערכה מתאימה של בני המשפחה. הסיכוי של אח לחולה לחלות תלוי במצב הגנטי של ההורים, אם בתאי הדם הלבנים של שני ההורים אין וריאנט מחולל מחלה הסיכון הוא נמוך, אך עדיין גבוה מבאוכלוסייה הכללית בשל האפשרות של מוזאיקה גנטית. קשה לחזות האם אח לחולה שנושא גם הוא וריאנט מחולל מחלה יחלה (בשל החדירות החלקית) ובאיזו רמת חומרה (בשל הביטוי הקליני המגוון של המחלה, שיכול להשתנות בתוך אותה משפחה אצל אנשים שונים הנושאים אותו פגם גנטי). אם לאח לחולה בתסמונת אפילפטית הקשורה לגן SCN1A יש גם אפילפסיה מניחים שהוא חולה בתסמונת.
יש לידע קרובי משפחה אסימפטומטים של חולה אצלם זוהה הוריאנט מחולל המחלה על כך שחדירות המחלה חלקית ועל היכולת המוגבלת בלבד לצפות את חומרת המחלה לפי בדיקה גנטית מולקולרית של הווריאנט מחולל המחלה. הזמן האידאלי עבור אדם לבדוק את הסיכון הגנטי שלו ללידת צאצא עם תסמונת אפילפטית הקשורה לגן SCN1A הוא לפני ההריון. בייעוץ הגנטי דנים באפשרויות הקיימות ביניהן ביצוע בדיקות טרום לידה וכן אבחון גנטי טרום השרשה. אבחון גנטי טרום השרשה (PGD) הוא שיטה המאפשרת אבחון גנטי של טרום-עובר בתהליך של הפריה חוץ גופית, על מנת לאפשר לידות של תינוקות בריאים במשפחות שקיים בהן סיכון גבוה להורשת מחלה גנטית קשה לתינוק. ראוי להעניק ייעוץ בנושא תכנון המשפחה למבוגרים צעירים חולים או בסיכון.
