פרטי המחלה Silver-Russell Syndrome (SRS)

תסמינים קליניים המעוררים חשד ל SRS כוללים: משקל לידה ו/או גובה נמוכים בשתי סטיות תקן או יותר מתחת לממוצע לגיל ההריון. גובה נמוך בשתי סטיות תקן או יותר מתחת לממוצע לגיל ולמין עד גיל 24 חודשים. מקרוצפליה יחסית בלידה, היקף ראש גדול ב-1.5 סטיות תקן או יותר מעל משקל הלידה. מצח בולט מעבר למישור הפנים כאשר נראית מהצד בגיל שנה עד שלוש שנים. אסימטריה באורך הגפיים של 0.5 ס"מ או יותר. הפרעות אכילה או משקל גוף נמוך מהממוצע בשתי סטיות תקן. קיימים מגוון מצבים קליניים שגורמים לעיכוב בהתפתחות העוברית או בגדילה ולכן, יש לשלול מצבים אחרים לפני שמאבחנים SRS. יש לחשוד בSRS כאשר קיימים לפחות ארבעה מתוך ששת הקריטריונים כאשר שניים מתוכם חייבים לכלול מצח בולט ומקרוצפלי. בדיקות מולקולריות לאישוש האבחנה כוללות בדיקה למתילציה לא תקינה עג הגנים כדי לבחון תורשה תלוית החתמה גנטית. בנוסף מבצעים בדיקות גנטיות כדי לבדוק המצאות שינויים גנטים פתוגנים (מחוללים מחלה) אשר מגבירים תפקוד בגן CDKN1C או גורמים לאובדן תפקוד בגנים IGF2, PLAG1, או HMGA2. SDS יכולה להיגרם ממגוון שינויים גנטים ולכן פותח פרוטוקול בינלאומי לתהליך האבחנה המולקולרית של SRS שכולל מספר שיטות הבדיקה בסדר מסוים, שמאפשר לבחון את כלל מנגנוני המחלה הידועים ולא לפספס את האבחנה: 1. בשלב הראשון מתבצעת אנליזה לבחינת מתילציה לא תקינה על גבי כרומוזום 11 באזור המכונה ICR1/ICR2 (בתוכו נמצא הגן IGF2), כיוון שהמנגנון הנפוץ ביותר של המחלה הוא החתמה גנומית. במצב הטבעי, שני העותקים של הגן עוברים מודיפיקציות (שינויים ותוספות מולקולריות) הנבדלים אלו מאלו - כך שהעותק של ICR1 שהתקבל מהאב עובר מתילציה שגורמת לכך שהגן IGF2 (גן שמקודד לחלבון בעל תפקיד חשוב בצמיחה ובחלוקה של תאים) יתבטא, בעוד ש-H19 (גן נוסף שקשור בתהליכים התפתחותיים) יהיה מדוכא. אצל ילדים פגועים, הכרומוזום האבהי עובר היפומתילציה מה שגורם לכך שהגן IGF2 לא מתבטא או שהוא מתבטא בכמויות נמוכות מאד. בדיקה נוספת שמתבצעת בשלב זה היא upd(7)mat (יוניפרנטל דיסומיה של כרומוזום 7 מהאם) מצב לא תקין בו שני העותקים של כרומוזום 7 מתקבלים בתורשה מהאם, והעותק של הכרומוזום מהאב חסר כך שמתרחש חוסר איזון בביטוי גנים על כרומוזום 7. לעיתים קיימת מוזאיקה (קיימים בגוף תאים תקינים לצד תאים עם השינוי הגנטי) ולכן במידה ודוגמא מתאי דם יצאה תקינה, ניתן לחזור על הבדיקה באמצעות דוגמא אחרת כמו ביופסיה מהעור. 2. במידה והבדיקות הנ"ל תקינות, מתקדמים לסדרת בדיקות גנטיות לניתוח רצפים ואיתור מוטציות בגנים IGF2, CDKN1C, PLAG1, HMGA2, וגנים רלוונטיים אחרים. הגנים והרגישות האבחונית בפאנלים גנטיים משתנים לפי המעבדה ועשויים להשתנות עם הזמן ואף לכלול גנים שאינם רלוונטיים; מעבדות מסוימות מציעות פאנלים מותאמים אישית או ניתוח אקסום ממוקד לפי הפנוטיפ. 3. כאשר האבחנה של SRS לא נראית ברורה בשל תסמינים לא טיפוסיים, מבצעים בדיקה גנומית מקיפה (שלא דורשת מהקלינאי לקבוע אילו גנים עשויים להיות מעורבים אלה בוחנת את כל הגנים). לדוגמא (Chromosomal microarray (CMA- בדיקה גנטית מתקדמת שבאמצעותה בודקים את הגנום השלם על גבי צ'יפ ברזולוציה גבוהה ומשווים אותו לגנום סטנדרטי. בדיקה זו מאתרת שינויים גנטיים קטנים, כולל מחיקות כרומוזומליות, הכפלות, או חריגות קטנות מכדי שניתן יהיה לזהותן על ידי בדיקות קונבנציונליות. או בדיקת אקסום שכוללת קריאת הרצף של כל האקסונים, כלומר הגנים המקודדים לחלבונים בגוף. כדי לגלות שינויים או מוטציות גנטיות בטווח רחב.

SRS דורשת מעקב רב תחומי והתערבות ספציפית מוקדמת לטיפול מיטבי בכלל הסימפטומים. דרושה הפניה מוקדמת לאנדוקרינולוג לטיפול בתנגודת לאינסולין, עיכוב בגדילה ובעיות אנדוקריניות אחרות. הטיפול עשוי לכלול טיפול בהורמון גדילה. רמת סוכר תקינה בדם צריכה להישמר באופן קפדני באמצעות תזונה מאוזנת ועקבית והימנעות מצום תוך ניטור רמת קטונים (תוצרי פירוק של חומצות שומן שנוצרים במצבי היפוגליקמיה) בשתן. בעיות באכילה ובעיכול מזון מנוהלות תחילה עי מומחה גסטרו ודיאטנית וכוללות טיפול מוקדם באמצעות תוספי תזונה ותוספי קלוריות, תרופות לריפלוקס מהקיבה לוושט, טיפול בבעיות מוטוריות של הפה יכולות להתבצע באמצעות ריפוי בעיסוק ותרגילי דיבור. בנוסף משתמשים בתרופות מעוררות תיאבון כמו cyproheptadine. במקרים חמורים תתבצע הזנה באמצעות צינורית. טיפול בבעיות במערכת השלד כוללות תיקון של אסימטריה באורך הגפה התחתונה ועקמת בעמוד השדרה באמצעות התערבויות אורטופדיות בהתאם לחומרת הפגיעה. ברוב הילדים החולים, מתבצעת פרוצדורה בשם distraction osteogenesis (האוסטאוגנזה דיסטרקטיבית), הליך כירורגי שבו משתמשים בהארכה הדרגתית של עצם על ידי הפעלת כוח מדוד להפרדה מאוד קטנה בין קצוות העצם. הפער הזה גורם להיווצרות עצם חדשה בתוך המרחב ולאחר מכן משך הזמן שבו פער זה מתמלא בהדרגה על ידי יצירת עצם חדשה. מיקרוגנטיה חמורה (הקטנה של הלסת התחתונה) או חיך שסוע מטופל על ידי רופא שיניים או אורטודנט. זכרים או נקבות עם חריגות במבנה האיברים המיניים מופנים למרכז הפרעות רב תחומיות של התפתחות מינית (DSD) ואורולוג. עיכובים התפתחותיים מנוהלים במגוון דרכים, פיזיותרפיה, תוכנית חינוך פרטנית בתחום הפיזי והתעסוקתי, ייעוץ פסיכולוגי לבעיות פסיכו-סוציאליות ודימוי גוף, קלינאי תקשורת ועוד. יש צורך במעקב שוטף אצל מגוון מומחים. ניטור של מהירות גדילה, רמת גלוקוז בדם וקטונים בשתן עבור היפוגליקמיה בתינוקות ולפי הצורך בילדים גדולים יותר; הערכת מצב תזונתי ויכולות אכילה ניהול הזנת צינור במידת הצורך; הערכת אורך הגפיים בכל ביקור בילדות המוקדמת על מנת לבחון צמיחה אסימטרית; הערכה לעקמת, סימנים של התבגרות מוקדמת, בעיות גניטואורינריות (של מערכת המין והשתן), בדיקות צפיפות שיניים ובעיות סגר (חוסר חפיפה בין קשת דנטלית עליונה לתחתונה), ובדיקת התפתחות הדיבור בכל ביקור. גורמים/נסיבות שיש להימנע מהם: צום ממושך אצל תינוקות וילדים קטנים בגלל הסיכון להיפוגליקמיה; ניתוח אלקטיבי במידת האפשר עקב סיכון להיפוגליקמיה(סוכר נמוך בדם), היפותרמיה (טמפרטורת גוף נמוכה) ואינטובציה קשה.

מרבית המקרים של SRS נגרמים על ידי שינוי גנטי או אפיגנטי (שינוי שמשפיע על תפקוד הגנים אך לא משנה את רצף הגן למשל באמצעות השפעה על מתילציה כמפורט לעיל) חדש שלא היה קיים אצל ההורים קודם לכן (דה-נובו). לכן, לרוב סביר להניח שלמשפחות יש סיכון הישנות נמוך מאוד. עם זאת, במקרים נדירים, SRS יכולה גם להתרחש כתוצאה משינוי גנטי או אפיגנטי שמועבר בתורשה מאחד ההורים (לרב מדובר בהחתמה גנומית לא תקינה על גבי כרומוזום 11 מהאב) במצב כזה יש סיכוי של 50% ללדת ילד חולה. הערכת סיכוני התורשה של SRS היא מורכבת בגלל המגוון של הרחב של השינויים שיכולים להוביל למחלה. הערכה מדויקת ואמינה יותר דורשת הבנה של המנגנון הגנטי המדויק שגרם למחלה.