פרטי המחלה SPATCCM - SLC1A4

לחומצה האמינית L-serine (סרין) תפקיד מרכזי בהתפתחות ובתפקוד מערכת העצבים. ברוב הגוף היא לא נחשבת לחומצת אמינו חיונית כיוון שתאי הגוף מסוגלים לייצרה בעצמם. ואולם, תאי עצב לא מייצרים אותה בעצמם ולא יכולים לקבל אותה מהדם בשל מחסום הדם-מוח. במוח ובחוט השדרה (מערכת העצבים המרכזית) L-serine מיוצרת בתאי תמך שנקראים אסטרוציטים ומשם מועברת לתאי העצב על ידי חלבון נשא שנקרא ASCT1 שמקודד על ידי הגן SLC1A4. הגן SLC1A4 (המצוי על כרומזום 2) קיים בשני עותקים בכל אדם ובשנת 2015 התגלתה תסמונת גנטית נדירה שהיא תוצאה של פגם, או בשפה המקצועית וריאנט מחולל מחלה, בשני העותקים שלו. התסמונת נקראת SPATCCM וכוללת: ספסטיות בארבעת הגפיים (Spastic tetraplegia), הידקקות של כפיס מוח (corpus callosum) וזעירות ראש (מיקרוצפליה) שהולכת ומתקדמת. ספסטיות היא עלייה לא מווסתת במתח השרירים הגורמת להגבלת תנועה ונגרמת מתקלה בשליטה של מערכת העצבים המרכזית (המוח וחוט השדרה) בשרירים. החולים מתאפיינים בעיכוב התפתחותי ומוגבלות שכלית. במחקר משנת 2015 (.Damseh et al) שסקר 10 חולים יהודים אשכנזים בגיל 15-3 שנים מ-8 משפחות שונות, נמצא שלכולם מיקרוצפליה ועיכוב התפתחותי משמעותי. הורינאט מחולל המחלה הנפוץ בקרב החולים האשכנזים גורם להחלפה של חומצה גלוטמית בעמדה 256 בחלבון ASCT1 בחומצה האמינית ליזין (וריאנט שנקרא p.E256K). ב-9 מקרים היקף הראש נמדד בלידה, 4 מהחולים היו מתחת לאחוזון 5 בלידה ואילו 5 מהחולים היו בין אחוזון 10 ל-75. למרות ההבדלים בלידה, עד גיל חצי שנה כלל החולים פיתחו מיקרוצפליה. התסמונת כוללת פגיעה ביכולות המוטוריות. כל החולים היו היפוטוניים, בעלי מתח שרירים נמוך, מההתחלה ועיכוב ביכולות המוטוריות הגסות הפך לניכר סביב גיל חצי שנה. הילדים הגיעו לישיבה עצמאית בגיל 9 עד 16 חודשים והחלו למשוך את עצמם לעמידה בגיל 27-20 חודשים. עם זאת, חלק מהילדים לא הגיעו לעמידה עצמאית בגיל 3 שנים. 3 מהילדים הלכו בגיל 4 שנים ואחד איבד את יכולתו ללכת בשל ספסטיות. באשר לעיכוב השכלי-התפתחותי, יכולת ההבנה של הילדים נפגעה מאוד מהמחלה ולרוב לא הייתה להם יכולת הבעה במילים. רק אחת מ-10 החולים שנסקרו במחקר הייתה בעלת יכולת דיבור והיא פיתחה כמה ביטויים מילוליים קצרים כנערה. אצל חצי מהחולים נצפו התקפי אפילפסיה, בטווח שבין פרכוס חום יחיד לבין אפילפסיה שלא מגיבה לטיפולים תרופתיים (intractable epilepsy). הפגיעה בשמיעה ובראייה הייתה מינימלית אצל החולים ורמתה השתנתה מאחד לשני. לאף אחד מהילדים לא הייתה דיסמורפיה (חריגויות במבנה הגוף ובמראה החיצוני) ולא היו סימנים למעורבות של מערכות אחרות מלבד מערכת העצבים בתסמונת, לא הייתה מחלה מערכתית או מומים מולדים. לתסמונת גם לא הייתה לרוב השפעה על המשקל והגובה. תוצאות בדיקת EEG של החולים (בדיקת הפעילות החשמלית במוח בעזרת אלקטרודות על הקרקפת) היו נורמליות או הראו פעילות חשמלית שאופיינת לאפילפסיה (epileptogenic spikes) או hypsarrhythmia, ממצא רב-מוקדי (קיים בכמה אזורים במוח) בבדיקת EEG שאופייני לעוויתות ינקותיות ולתסמונות אפילפסיה של ילדים צעירים. בדיקת MRI של עשרת החולים שנסקרו במחקר הראתה הידקקות של כפיס המוח (corpus callosum) ב-4 מקרים, הפחתה במעטה השומני שמעניק הגנה לסיבי העצב במוח (המיאלין) ב-5 מקרים והדלדלות (אטרופיה) של המוח ב-3 מקרים. כיוון שהבעיה היא בתהליך ההעברה של חומצת האמינו סרין לתאי העצב ולא בייצורה בשאר הגוף או בהעברתה לנוזל השדרה-מוח (CSF), רמת חומצות האמינו בסרום הדם של החולים היו תקינות ובאחד החולים שבו בדקו את נוזל השדרה-מוח מצאו גם כן שרמותיהן תקינות. במאמר של .Damseh et al דווח גם על מקרה של ילדה ממוצא פלסטיני, בת להורים שהם בני דודים מדרגה ראשונה. הוריאנט מחולל המחלה שהופיע אצלה בשני העותקים של הגן היה החלפה של החומצה האמינית ארגינין בעמדה 457 בחלבון בחומצה האמינית טריפטופן. מהלך המחלה שלה היה חמור יותר מזה של היהודים האשכנזים. במאמר אחר משנת 2015 (.Srour et al) דווח על אח ואחות חולים, גם הם יהודים אשכנזים. בגיל 11, האחות לא הייתה מסוגלת ללכת, אך כן לזחול ולעמוד עם עזרה. היא הצליחה להשתמש בכף ובמזלג ולהצביע על הצרכים שלה על אף שאינה מתבטאת במילים, אך מעבר לכך הייתה תלויה לחלוטין בסיוע בכל פעולות היומיום. החוקרים דיווחו שהיא ספסטית בשתי הידיים ובשתי הרגליים, אך במיוחד ברגליים והיה נראה שהספסטיות מחריפה עם הגיל. כמו כן, היא סבלה מריור משמעותי. לאחיה הצעיר בן ה-4 היו תסמינים דומים והם כללו בין היתר ספסטיות בארבעת הגפיים, רפלקסים ערים ורלפקס של מתיחת הבוהן מעלה בעת גירוי בכף הרגל (רפלקס בבינסקי). במאמר של .Srour et al ובמאמר נוסף שדיווח על שני חולים אחרים באותה שנה (.Heimer et al), זיהו החוקרים שיפור עם הגיל בפגיעה בחומר הלבן (שלוחות תאי העצב) או בעיה במעטה המגן עליו (המיאלין). כמו כן בשני המאמרים זוהו אצל החולים רפלקסים ערים ורפלקס בבינסקי. במאמר של .Heimer et al דווח על שני חולים, אחד אשכנזי עם הוריאנט p.E256K ואחר ממוצא אשכנזי-עירקי שבאחד העותקים של הגן שלו הוריאנט p.E256K ובעותק האחר וריאנט מחולל מחלה שגורם לעצירה מוקדמת של ייצור החלבון לפני שהסתיים (nonsense). נוסף על התסמינים האחראים שתוארו, שני הילדים סבלו מהפרעות שינה, עצבנות, תנועות חזרתיות (stereotypies). בעוד שהילד עם שני הוריאנטים מסוג p.E256K הלך עם סיוע, אכל בכוחות עצמו עם כף, היה חברתי ושמר על קשר עין טוב, הילד שהיה לו ווריאנט של nonsense לא היה מסוגל לשבת ללא עזרה, קשר העין שלו היה לא עקבי והוא לא היה מסוגל לאכול מוצקים.