נתונים נוספים
אבחנה
האבחנה של מחסור בXIAP- (XLP2) מתקבלת משילוב של סימנים קליניים, בדיקות מעבדה, בדיקות גנטיות מולקולריות והיסטוריה משפחתית. ממצאים קליניים שמשותפים לשני תתי-הסוגים של XLP והם אופייניים לתגובה הדלקתית החמורה HLH, כוללים: חום, כבד מוגדל, טחול מוגדל, לימפדנופתיה (מחלה של קשריות הלימפה) ופריחה. לצד אלו, ממצאים קליניים התומכים באבחנה של תת-הסוג XLP2 (XIAP deficiency), כוללים: מחלת מעי דלקתית הדומה לעתים קרובות למחלת קרוהן, מקרים חוזרים של טחול מוגדל עם או ללא חום גבוה, אוביאטיס – מחלה דלקתית הפוגעת באובאה (ענבייה) שבעין, מורסות (אבצסים) בעור ובעיות עור אחרות, דלקת מפרקים, מחלת כבד והפרעה אוטואימונית - מצב שבו מערכת החיסון תוקפת רקמות עצמיות של הגוף.
תוצאות בבדיקות מעבדה תורמות גם כן לחשד במחלת XLP, ביניהן: ירידה ברמה של תאי דם משתיים או שלוש משפחות (Bi- or trilineage cytopenias), ביניהן תאים לבנים, תאים אדומים וטסיות; רמה גבוהה של פריטין (Hyperferritinemia), חלבון שקושר ברזל ומשמש לאגירתו בתוך תאי הגוף; רמות גבוהות של IL2RA (מכונה גם CD25), שהיא שרשרת אלפא של הקולטן הקושר את הציטוקין IL2 (ציטוקינים הם חלבוני תקשורת בין תאי מערכת החיסון); רמת טריגליצרידים גבוהה בדם (Hypertriglyceridemia); עלייה ניכרת ברמה של אנזימי כבד מסוג טרנסאמינזות ו/או הפרעות אחרות בתפקודי כבד, הפרעות בקרישה וכן רמה נמוכה של פיברינוגן שהוא גורם קרישה חיוני (hypofibrinogenemia). הסיבה להפרעה בקרישה היא שגורמי קרישה מיוצרים בכבד; שינוי האיזון בין שני הסוגים של תאי T בדם ההיקפי (הזורם לרחבי הגוף), במצב התקין ישנם יותר תאי T עוזרים (CD4) מתאי T הורגים (CD8) ויחס זה הפוך אצל החולים; הפעלה של מקרופגים המעכלים תאי דם אדומים, לבנים או טסיות דם (Hemophagocytosis) במח העצם, טחול, קשרי לימפה או בנוזל המוחי-שדרתי (CSF); וכן רמות גבוהות של ציטוקינים פרו-דלקתיים כמו IFNG ו- IL-18. בתת-הסוג XLP1 רואים גם עלייה של הציטוקין הפרו-דלקתי CXCL9 ואילו בתת הסוג XLP2 רואים לעתים שהרמות של IL-18 אצל החולים נותרות גבוהות גם בין התקפים של התגובה הדלקתית HLH.
פעמים רבות ההתפרצות של התגובה הדלקתית HLH אצל החולים היא לאחר הדבקה חריפה בנגיף EBV ולכן ממצאי בדיקות המעידות על הדבקה כזו תורמים לאבחנה. הבדיקה המועדפת לכך היא PCR, אך ניתן לזהות את ההדבקה גם על ידי בדיקת נוגדנים הטרופילים למונונוקליאוזיס (mono spot). בדיקה זו מזהה מקרים בהם מחלת הנשיקה נגרמת על ידי נגיף EBV הגורם ליצירה על ידי גוף החולה של נוגדנים המכונים הטרופילים. נוגדנים אלו יכולים לגרום להצמתה של תאי דם אדומים של בעלי חיים, הם מגיעים לשיא בתוך כמה שבועות ממועד ההדבקה ואז מתחילים לרדת.
ממצא נוסף אצל חלק מהחולים הוא רמות נמוכות בסרום הדם של אחד או יותר מסוגי הנוגדנים (dysgammaglobulinemia), בדרך כלל רמה נמוכה של IgG. זאת, לצד רמות משתנות של IgM ו/או IgA שעשויות לעתים להיות דווקא גבוהות מהרגיל. כמו כן, ניתן לעתים לזהות אצל חולים אלו אפופטוזה (מוות תאי מתוכנת) מופחתת של תאי T של מערכת החיסון בעת שמפעילים את קולטני המוות התאי (FAS/CD95 or TRAIL-R) או כאשר הם מופעלים דרך ה-T cell receptor (מצב שנקרא גם decreased T cell restimulated cell death).
ישנו ממצא נוסף בבדיקת מעבדה שהוא ממוקד באבחנה של תת-הסוג XLP2 (XIAP deficiency) - רמה נמוכה של החלבון XIAP בתאים בבדיקת ציטומטריית זרימה (Flow (cytometry. בבדיקה זו תאים עוברים בזה אחר זה דרך קרן לייזר וישנו ניתוח של פיזור האור ושל האור שמוחזר מהתאים, על מנת ללמוד על תכונותיהם כמו נוכחות חלבונים מסוימים.
היסטוריה משפחתית שמחשידה בחסר ב-XIAP היא כזו שמתאימה למחלה גנטית העוברת בתורשה בתאחיזה לכרומזום X. לזכרים יש עותק יחיד של כרומזום המין X אותו הם יורשים מהאם (וכרומוזום Y מהאב) בניגוד לנקבות להן שני עותקים של כרומזום X – אחד מהאב ואחד מהאם. לכן, מחלות הנגרמות מפגם בגן המצוי על כרומזום X (בתאחיזה ל-X), לא יכולות לעבור מאב לבנו. מרבית החולים הם זכרים, שכן אין להם כרומזום X נוסף שיפצה על העותק הפגום. היעדר היסטוריה משפחתית של מחלה גנטית בתאחיזה ל-X לא שוללת כשלעצמה את האבחנה בחסר ב-XIAP.
אבחנה סופית של XIAP deficiency בנבדק זכר מבוססת על בדיקה גנטית מולקולרית, שבה נמצא וריאנט מחולל מחלה בגן XIAP בכרומוזום X היחיד שיש לו (הנבדק מוגדר המיזיגוט לוריאנט מחולל המחלה). חשוב לבצע את הבדיקה הגנטית בהקדם כאשר מתעורר חשד למחלה, כדי לאפשר השתלת מח עצם. בדיקות גנטיות מולקולריות של הגן XIAP ושל SH2D1A (מעורב בתת-הסוג XLP1) מומלצות לכל חולה עם סימנים מחשידים ל-XLP, בייחוד אם זוהו רמות נמוכות או חסר מוחלט של החלבון XIAP או של החלבון SAP (המקודד על ידי SH2D1A). בדרך כלל נקבות הנושאות עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה בגן XIAP או SH2D1A אינן חולות. ואולם, במקרה שיש להן גם השתקה מוטה של כרומזום X כך שהעותק התקין מושתק והעותק הפגום מתבטא, יכולים להתפתח תסמיני מחלה.
יש כמה אפשרויות לביצוע הבדיקה הגנטית בהתאם להסתמנות הקלינית של המחלה. בדיקות הממוקדות בגן או גנים מסוימים דורשות מהקלינאי לזהות תחילה מהם הגנים המעורבים במחלה בסבירות גבוהה על פי הסימנים הקליניים בעוד בדיקות גנומיות מקיפות לא. כאשר התמונה הקלינית וממצאי בדיקות ביוכימיות מעלים חשד ל-XLP מבצעים סדרה של בדיקות שכל אחת מהן ממוקדת בגן יחיד (נקרא גם serial single-gene testing ומבוצע בעיקר בזכרים) או פאנל רב-גני (בזכרים ובנקבות).
אם לחולה זכר יש רמה נמוכה או חסר מוחלט של SAP בדם ההיקפי מתחילים בדיקה ממוקדת בגן SH2D1A ואילו במקרה של רמה נמוכה או חסר מוחלט של XIAP מתחילים בבדיקה ממוקדת של הגן XIAP. בבדיקה ממוקדת של גן מבצעים תחילה ריצוף שלו, על מנת לזהות כמה סוגים של פגמים גנטיים: מקרים שבהם החלפת בסיס אחד בדנ"א הובילה להחלפת חומצת אמינו ברצף של החלבון (missense), מקרים שבהם החלפת בסיס אחד בדנ"א הובילה ליצירת קודון עצירה באמצע הגן - מה שגורם להפסקת תרגום החלבון בטרם הושלם (nonsense), שינויים בגן הפוגעים בעיבוד של מולקולת הרנ"א המשועתקת מהגן (splice site variants) וכן מחיקות ותוספות קטנות ברצף הגן. יש לשים לב כי כתלות בשיטת הריצוף, ייתכן שלא יזוהו מחיקות של מקטע מקודד שלם מתוך הגן (אקסון יחיד), של כמה מקטעים מקודדים (כמה אקסונים) או מחיקות או הכפלות של הגן כולו. אם הריצוף לא מזהה את הפגם הגנטי, ניתן לבצע אנליזת מחיקות והכפלות על מנת לזהות מחיקות גדולות של אקסון שלם מתוך הגן או מחיקה או הכפלה של הגן כולו.
ניתן לבצע בדיקה ממוקדת בכל אחד מהגנים האלו גם בחולה נקבה סימפטומטית עם חשד ל-XLP. אם בבדיקת דם אצל נקבה נמצא בלפחות מחצית מתאי ה-T וריאנט מחולל מחלה באחד העותקים של XIAP ו- SH2D1A וגם זוהתה רמה נמוכה או חוסר מוחלט של אחד משני החלבונים, זו יכולה להיות עדות לכך שהיא סובלת מהשתקה מוטה של כרומזום X. במצב זה במרבית התאים העותק התקין מושתק והכרומוזום הפגום מתבטא.
פאנל רב-גני הוא פאנל בדיקה הכולל מספר גנים המצויים באבחנה המבדלת בהתאם לתמונה הקלינית של המחלה. ישנם פאנלים כאלו למחלות של חסר חיסוני ראשוני ולמחלות הגורמות ל-HLH ואותם פאנלים כוללים את הגנים SH2D1A, XIAP וגנים נוספים. יש לפאנל רב-גני זו שני יתרונות בולטים. ראשית, יש סבירות גבוהה שהיא אכן תזהה את הגורם הגנטי למחלה מבין המחלות המתאימות לסימנים. שנית, בניגוד לאפיון גנומי מקיף שמאתר אלפי שינויים הקיימים בדנ"א של כל אדם, בפאנל של מספר גנים נבחרים יש פחות ממצאים שמשמעותם לא מובנת או לא מסבירה את המחלה. השיטות שבהן נעשה שימוש בפאנל רב-גני כוללות ריצוף, אנליזת מחיקות או הכפלות של הגנים הנבדקים ו/או בדיקות נוספות שאינן כוללות ריצוף.
אם ביטויי המחלה אצל אדם אינם שגרתיים אך עדיין ישנה אפשרות שמדובר ב-XLP ניתן לבצע אפיון גנומי מקיף. אפיון גנומי מקיף נעשה על ידי ריצוף כלל אקסומי (WES) או ריצוף כלל גנומי (WGS). ריצוף כלל אקסומי הוא השיטה בשימוש נרחב יותר מבין השתיים. חסר ב-XIAP אחראי לכ-12% מהמקרים של מחלת XLP ואילו חסר ב- SH2D1A אחראי ל-83%-97% מהמקרים. מתוך החולים עם חסר ב-XIAP, כ-80% אובחנו בריצוף הגן וכ-19% באנליזת מחיקות והכפלות.
טיפול בשוטף
השתלת מח עצם מתורם זר, תהליך בו מושתלים תאי גזע המטופויאטיים, יכולה להוביל לשיפור ברבים מביטויי המחלה של חסר ב-XIAP (XLP2). עם זאת, היא כרוכה ביותר סיבוכים מאשר בחולי XLP1. חשוב לשקול בכל החולים הזכרים לבצע השתלת מח עצם בשלב מוקדם ככל האפשר, בייחוד לפני שהם מפתחים תסמינים. אצל חולים שפיתחו את התגובה הדלקתית החמורה HLH יש לבצע השתלת מח עצם ברגע שהאדם מתייצב קלינית, הושגה שליטה על התגובה הדלקתית והיא נמצאת ברמיסיה. השתלת מח עצם לא מומלצת לנקבות אסימפטומטיות הנושאות עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה.
הסיבוכים שעלולים להופיע בחולי XIAP deficiency לאחר השתלה כוללים שכיחות גבוהה של מחלת השתל נגד המאכסן בצורתה החריפה ובצורתה הכרונית. במצב זה, התאים שהושתלו מזהים את תאי הגוף של המושתל כזרים ותוקפים אותם. לקראת השתלת מח עצם מבצעים פרוטוקולים שמטרתם הרס תאי מח העצם הקיימים שהינם חולים (מיאלואבלציה). פרוטוקולים אלו נקראים myeloablative conditioning regimens ואצל חולי XIAP deficiency דווחו שיעורי תמותה גבוהים במהלכם. ההשתלה עובדת טוב יותר אצל חולים שפיתחו HLH, אם היא בוצעה לאחר שהושגה שליטה על הדלקת ורמיסיה. ישנם דיווחים על שיפור באנטרוקוליטיס - דלקת של המעי הדק והגס – אצל חולים לאחר ההשתלה.
ביטוי יתר של הציטוקין מעודד הדלקת IL18 מאפיין את המחלה XIAP deficiency ויכול להופיע גם בזמן שבין התקפים של התגובה הדלקתית החמורה HLH. טיפולים המצויים בשלבים שונים של ניסויים קליניים מבוססים על פגיעה בפעילות של ציטוקין זה על ידי מעכב שנקשר אליו או על ידי נוגדן כנגדו.
כמו כן, יש להעניק לחולים טיפול תומך לשיפר איכות החיים, השגת תפקוד מיטבי והפחתת סיבוכים. טיפול זה ניתן באופן הטוב ביותר על ידי צוות רב מקצועי. חלק מרכזי בטיפול נועד להשיג שליטה ורמיסיה של התגובה הדלקתית HLH, בין אם בעקבות הדבקה בנגיף EBV ובין אם לאו. הטיפול הסטנדרטי ב-HLH מתבסס על פרוטוקול משנת 1994 ויכול לכלול: מתן של אטופוזיד (etoposide), תרופה המשמשת לדיכוי תאים חיסוניים פעילים מדי, במיוחד תאי T וכן מתן סטרואידים המפחיתים את התגובה הדלקתית; התרופה ריטוקסימב שפועלת נגד האנטיגן CD20 המצוי על תאי B של מערכת החיסון ופעילותה נוגדת דלקת; וכן טיפול באמצעות IVIG, תמיסה המכילה נוגדנים אנושיים וניתנת דרך הווריד, על מנת לספק הגנה חיסונית למטופל ולמנוע התפתחות זיהומים. אם המחלה עקשנית ולא מגיבה לטיפול, ניתן לשקול מתן אלמטוזומב, נוגדן חד שבטי נגד חלבון המצוי על תאי דם לבנים מסוגים שונים ומדכא התלקחות דלקת. לחלופין ניתן לתת נוגדן נגד תאי האב מהם מתפתחים תאי ה-T (anti-thymocyte antibody).
כמו כן, ניתן לשקול טיפולים הממוקדים בציטוקין דלקתי מסוים, כמו התרופה emapalumab המעכבת את interferon-gamma (IFNγ) והתרופה ruxolitinib המערבת שרשרת העברת אותות המעורבת בתהליך הדלקתי (JAK2/JAK1). הדלקת ב-XIAP deficiency מערבת יציאה משליטה של האינפלמזום – "גלאי עשן" של המערכת החיסונית המתריע במצב סכנה ומפעיל תגובה דלקתית. בעקבות זאת, הוא מפעיל ביתר את הציטוקין מעודד הדלקת IL-18 ולכן יתכן שטיפול באמצעות חלבונים הקושרים ומעכבים אותו יהיה יעיל בחולים. יתכן שהם יכולים להפיק תועלת גם מהתרופה Anakinra החוסמת את פעילות הציטוקין מעודד הדלקת IL1. לאחר השגת שליטה ב-HLH ורמיסיה חולי XLP1 מופנים בהקדם האפשרי להשתלת מח עצם ויש לשקול טוב אופציה זו גם בחולי XLP2 (מחסור בXIAP) תוך לקיחת הסיכון לסיבוכים בחשבון.
הטיפול במחסור בנוגדנים (Hypogammaglobulinemia) הוא על ידי IVIG וישנה גם אפשרות של מתן נוגדנים מסוג IgG מתחת לעור. נזק לכבד מטופל על ידי מומחה למחלות זיהומיות או הפטולוג, נזק זה הוא לרוב משני להתלקחות הדלקתית HLH. הטיפול בקוליטיס (המופיעה אצל חולי חסר ב-XIAP), מתמקד בהקלת התסמינים. הטיפול כולל דיכוי חיסוני, באמצעות התרופות 5-amino salicylic acid, אזאתיופרין (אימורן), סטרואידים, ציקלוספורין ואינפליקסימב. השתלת מח עצם עשויה לרפא מקרים של קוליטיס חמורה ויש לשקול אותה בכל מקרה לגופו. הטיפול דומה לזה שניתן למחלת מעי דלקתית שנגרמת בנסיבות אחרות ומומלץ מאוד להפנות את החולה לגסטרואנטרולוג.
סיכון גנטי לבני משפחה
חסר ב-XIAP הוא מחלה גנטית העוברת בתורשה בתאחיזה לכרומזום X. לזכרים יש עותק יחיד של כרומזום X אותו הם יורשים מהאם, בעוד מהאב הם יורשים את כרומזום Y. לעומתם, לנקבות יש שני עותקים של כרומזום X – אחד מהאב ואחד מהאם. לפיכך, מחלות שעוברות בתורשה בתאחיזה ל-X, כלומר נגרמות מפגם בגן המצוי על כרומזום זה, לא יכולות לעבור מאב לבנו. משכך, אין דרישה לבצע בדיקה או הערכה רפואית לאביו של חולה.
אם באותה משפחה יש יותר ממקרה אחד של המחלה, אימו של חולה היא בהכרח נשאית של וריאנט מחולל מחלה באחד העותקים של הגן (האם היא obligate heterozygote). נקבות נשאיות הן בדרך כלל אסימפטומטיות ואין להם סמנים של המחלה במערכת החיסון או בבדיקות ביוכימיות. עבור אם נשאית של וריאנט מחולל מחלה יחיד, הסיכוי להעבירו לכל צאצא הוא 50%. בנים שירשו אותו יחלו ובנות יהיו נשאיות אסימפטומטיות (למעט מקרים נדירים).
בכל זאת, הולכים ומצטברים דיווחים על מקרים של נקבות חולות המפתחות HLH, מחלות מעי דלקתיות ואריתמה נודוזום – מחלה המאופיינת בהופעת קשרי לימפה חמים, אדומים ורגישים בתת-עור בקדמת השוקיים. אותם מקרים נדירים מתרחשים עקב השתקה מוטה של כרומזום X. ככלל השתקה של כרומזום X היא תופעה תקינה בנקבות, שבה בתאים עובריים מוקדמים מושתק כרומוזום X אחד משניים, זה שהתקבל מהאב או זה שהתקבל מהאם. המטרה של מנגנון זה שהביטוי של הגנים על כרומזום X יהיה דומה יחסית בין המינים. מאותו רגע, אותו כרומזום יהיה מושתק בכל יתר התאים שיתפתחו מאותם תאים עובריים ורק הכרומוזום הפעיל יתבטא. במצב התקים ההשתקה בכל תא עוברי מוקדם היא אקראית, אך לעתים ישנה השתקה מוטה. תופעה זו מוסברת על ידי מנגנון סלקציה המתעדף את הביטוי של אחד העותקים על פני האחר. השתקה מוטה עלולה להיות מזיקה כאשר היא מתעדפת את הביטוי דווקא של עותק המכיל פגם גנטי.
ישנם מקרים בהם לאם יש יותר מילד אחד חולה, אך אף אחד מבני משפחתה האחרים אינו חולה ואף לא מצליחים לזהות את הפגם הגנטי בתאי הדם הלבנים שלה. במקרים אלו הסבירות הגבוהה ביותר היא שמדובר במוזאיקה (פסיפס גנטי) אצל האם. מקרים כאלו דווחו במחלת XLP. במצב זה קיימות בגופה של האם שתי אוכלוסיות תאים או יותר הנבדלות במטען הגנטי שלהן. הפסיפס הגנטי אצלה נוצר מכך שלאחר ההפריה ובעת ההתפתחות העוברית של האם התרחש שינוי גנטי, שגרם להופעת הוריאנט מחולל המחלה רק בחלק מתאי גופה. במצב בו המוזאיקה היא בתאי הנבט של האם - התאים מהם מתפתחות הביציות - עלול להיוולד לו ילד חולה שנוצר מהפריה של תא מין שנושא את הוריאנט מחולל המחלה. יש לשים לב שבדיקת דנ"א של תאי הדם הלבנים בהורה לא בהכרח תזהה מקרים של מוזאיקה שכן התאים הנדגמים לא בהכרח יהיו חלק מאוכלוסיית התאים הפגועים.
בשל האפשרות של מוזאיקה בתאי הנבט אצל האם, כאשר לא מזוהה הוריאנט מחולל המחלה בתאי הדם הלבנים של האם הסיכון להישנות המחלה אצל אחיו של חולה הוא נמוך יחסית אך עדיין גבוה מאשר באוכלוסייה הכללית.
ישנה אפשרות נוספת מלבד קבלת הפגם הגנטי בתורשה מאם לבנה והיא הופעת וריאנט מחולל מחלה חדש (דה-נובו) אצל הילד, שהוא מקרה ראשון במשפחה. השכיחות של מקרים אלו ב-XLP לא ידועה. בכל מקרה, מומלץ לבצע בדיקה גנטית מולקולרית של האם על מנת להעריך את הסיכון להישנות המחלה במשפחה.
באופן היסטורי לא נודעו זכרים חולים שהעמידו צאצאים, אך השרידות של החולים השתפרה ומספרים הולכים וגדלים שלהם שורדים ומגיעים לבגרות. משטרי הכנה להשתלת מח עצם שעוצמתם מופחתת משמשים יותר ויותר בחולים אלו ומאפשרים שיעורי פוריות גבוהים יותר. במקרה של זכר חולה המעמיד צאצאים, כל הבנות יהיו נשאיות לעותק אחד של הווריאנט מחולל המחלה (אותו ירשו מאביהן) ואילו הבנים לא יהיו חולים כלל (מקבלים כרומזום X מהאם בלבד). במשפחה המורחבת ישנו סיכון להימצאות וריאנט מחולל מחלה אצל אחיות של אם לילד חולה ואצל בני הדודה שלו.
