פרטי המחלה Primary Hyperoxaluria Type 3 (PH3)

ישנו קונצזוס באשר לאבחון הסוגים השונים של היפראוקסלוריה ראשונית המתואר ב- Michael et al (2024). האלגוריתם לאבחון המחלות בקבוצה זו מתחלק לשני מסלולים: חולים עם אבנים בכליות ותפקוד כלייתי נורמלי וחולים עם מחלות כליות כרונית (CKD) בשלבים 3 או 4 או שהם כבר בדיאליזה (מקרים מעטים כאלו תועדו ב-PH3). עבור חולים עם אבנים בכליות ותפקוד כלייתי נורמלי הסימנים הקליניים המעוררים חשד להיפראוקסלוריה ראשונית הם: אבנים המורכבות מסידן-אוקסלט בילדים, מקרים חוזרים של אבני סידן-אוקסלט או היסטוריה של אבנים לפני גיל 21 במבוגרים, או הסתיידות כליות; המרכיב העיקרי של האבנים אצל החולים הוא סידן-אוקסלט; יש אדם אחר במשפחה עם אבנים בכליות בילדות, מקרים חוזרים של אבנים בכליות, או מחלת כליות כרונית (CKD) או כשל כליות שסיבתם לא ידועה; או שישנו קרוב משפחה עם אבחנה של היפראוקסלוריה ראשונית. בבדיקת איסוף שתן מופרשת ב-24 שעות כמות אוקסלט של יותר מ-45 מ"ג אוקסלט (0.5 מילי-מול) לכל 1.73 מ"ר של שטח גוף הנבדק. או לחלופין, יחס בין כמות האוקסלט לכמות קראטינין שגבוה מהנורמלי (מעיד על עודף אוקסלט) בבדיקת שתן, כאשר הערך הנורמלי מותאם לגיל. יש לשים לב כי במחלת PH3 יכולות לעתים להיות תקופות בהן רמות אוקסלט באיסוף שתן של 24 שעות פחות גבוהות (בניגוד למצב ב-PH1 ו-PH2), בטווח שבין 0.4 ל-0.7 מילימול לכל 1.73 מ"ר שטח גוף של הנבדק. רמות אוקסלט אצל חולים עם תפקוד כליות נורמלי נמדדות בעיקר בשתן משום שהתפקוד הכלייתי מאפשר עדיין לסנן החוצה את מרבית האוקסלט ורמותיו בדם נשארות נורמליות או מעט גבוהות. יש לאשש את הממצא של יתר אוקסלט בשתן על ידי בדיקות חוזרות (לפחות 2) ואם אכן רמתו גבוהה אפשר להתקדם לבדיקה של שלושה מטבוליטים בשתן: רמה גבוהה של glycolate בשתן יכולה לרמז על היפראוקסלוריה ראשונית מסוג 1 (PH1), רמה גבוהה של L-glycerate יכולה לרמז על היפראוקסלוריה ראשונית מסוג 2 (PH2) ורמה גבוהה של4-hydroxy-2-oxoglutarate (HOG) יכולה לרמז על היפראוקסלוריה ראשונית מסוג 3 (PH3). סמן נוסף המרמז על PH3 הוא רמה גבוהה של המטבוליט DHG בשתן. בשלב הבא, בודקים האם ישנן סיבות משניות שיכולות להיות אחראיות לביטויי המחלה, כמו תת-ספיגה במערכת העיכול (malabsorption), מחלה במערכת העיכול, דיאטה שהיא מאוד עשירה באוקסלט וענייה בסידן או תינוק שנולד לפני הזמן (פג). אם סיבות אלו קיימות אצל הנבדק מעריכים ומטפלים בהן. אם לא, מבצעים בדיקה גנטית מולקולרית לקבלת אבחנה סופית. ממצאים המעוררים חשד בהיפראוקסלוריה ראשונית אצל חולים עם מחלת כליות כרונית מתקדמת הם: אבנים של סידן-אוקסלט, הצטברות ברקמות של סידן-אוקסלט שמזהים כאשר בוחנים באמצעות אור מקוטב ביופסיות שנלקחו מהכליה או מאיברים אחרים והסתיידות של הכליות. מודדים את רמות האוקסלט בפלסמת הדם, שכן הפגיעה בכליה מונעת סינון מספק של אוקסלט והרמות בפלסמה עולות. בדיקת ריכוז אוקסלט בדם קיימת רק במעבדות מתמחות. אם תפקוד הכליה מאפשר למדוד את כמות האוקסלט בשתן ב-24 שעות או את היחס בין קראטנין לאוקסלט בבדיקת שתן אצל ילדים צעירים, ניתן לבצע גם בדיקות אלו. בדיקת אוקסלט באיסוף שתן של 24 שעות נחשבת אמינה רק עם קצב הסינון הכלייתי (מדד לתפקוד הכליה) עומד עדיין על יותר מ-30 מ"ל, לדקה ל-1.73 מ"ר שטח גוף. כמות אוקסלט בשתן של יותר מ-45 מ"ג אוקסלט (0.5 מילי-מול) לכל 1.73 מ"ר של שטח גוף הנבדק ב-24 שעות ו/או ריכוז אוקסלט בפלסמת הדם שגבוה מ-20 מיקרו-מול לליטר מחשידים בהיפראוקסלוריה ראשונית. יש לזכור שאצל חולי PH3 עם מחלת כליות כרונית המצויה עדיין בשלבים 1 עד 3A רמות הפלסמה הן בדרך כלל רק מעט גבוהות, כלומר בטווח שבין 1.6 ל-20 מיקרו-מול לליטר ורק בשלבים מתקדמים, כאשר יש ירידה משמעותית בסינון הכלייתי, הרמות יכולות לעבור את 20. בשלב הבא, יש לבצע בדיקה גנטית מולקולרית לקבלת אבחנה סופית. לחשד תורמת גם היסטוריה משפחתית שמתאימה למחלה העוברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית וגורמת למקרים חוזרים של אבני סידן-אוקסלט או של מחלת כליות כרונית. כיוון שבמחלות אלו על החולה לרשת שני עותקים של הווריאנט מחולל המחלה - אחד מכל הורה – הן נפוצות יותר במשפחות עם ניסויי קרובים והן עשויות לדלג על דור במשפחה ולהופיע שוב בדור שלאחר מכן. האבחנה הסופית של המחלה מתבצעת על ידי בדיקה גנטית מולקולרית שמוצאת וריאנט מחולל מחלה בשני עותקים של גן המעורב בהיפראוקסלוריה ראשונית. ישנן כמה אפשרויות לביצוע הבדיקה. בדיקות הממוקדות בגן או גנים מסוימים דורשות מהקלינאי לזהות תחילה מהם הגנים המעורבים במחלה בסבירות גבוהה. אם רמות מטבוליטים בשתן מרמזות על אחד הסוגים של היפראוקסלוריה ראשונית ניתן לבצע בהתאם בדיקה ממוקדת בגן יחיד: AGXT שמעורב במחלת PH1, GRHPR שמעורב במחלת PH2 או HOGA1 שמעורב ב-PH3. אם לא, אך עדיין חושדים במחלה הנגרמת על ידי גן יחיד וגורמת למחלת כליות או אבנים בכליות, ניתן לבצע פאנל רב-גני נפרולוגי שכולל את כל הגנים השונים שמעורבים בהפרעות אלו, כולל HOGA1. שיטות שבהן נעשה שימוש בפאנל רב-גני כוללות ריצוף, אנליזת מחיקות או הכפלות של הגנים הנבדקים ו/או בדיקות נוספות שאינן כוללות ריצוף. אם הקלינאי לא מזהה איזו קבוצת גנים כנראה מעורבת במחלה, ניתן לבצע אפיון גנומי מקיף. אפיון גנומי מקיף נעשה על ידי ריצוף אקסום (WES) או ריצוף גנום (WGS). ריצוף אקסום הוא השיטה בשימוש נרחב יותר מבין השתיים. כל הוריאנטים מחוללי המחלה הידועים בגן HOGA1 זוהו בשיטה של ריצוף הגן ואף אחד מהם לא זוהה באנליזה של מחיקות והכפלות.

אין כיום טיפול שמרפא PH3 וניתן לחולים טיפול תומך לאורך כל החיים על מנת למנוע שקיעה של גבישי סידן-אוקסלט בכליות ונזק לכליות. יש להקפיד על שתייה מרובה של לפחות 2.5 ליטר ליום לכל מ"ר של שטח גוף. המים מדללים את ריכוז האוקסלט בשתן ומפחיתים את היצירה של משקעי סידן-אוקסלט. כמו כן, ניתנים לחולים דרך הפה חומרים המעכבים את יצירת הגבישים. מרבית החולים מטופלים באשלגן ו/או נתרן-ציטרט במינון יומי של mEq/kg 1-3 המחולק לשתיים או שלוש מנות. אם לחולים יש יצירה של אבני סידן-אוקסלט וגם ריכוז גבוה של סידן בשתן (גבוה מהטווח הנורמלי או בחלק העליון שלו) טיפול באמצעות thiazide (סוג של תרופות משתנות) יכול להועיל. הטיפול באבנים בכליות אצל חולי PH3 ניתן באופן הטוב ביותר על ידי צוות רב מקצועי של אורולוג ונפרולוג המנוסים בטיפול במחלה זו. יש לנטר באמצעות בדיקות דימות תקופתיות של הכליה אבנים שעשויות לגרום לחסימה או לנזק לכליות או כאלו שניתן לבצע התערבות מוקדמת כדי למנוע מהן לגרום לסימפטומים חריפים. בחולים אלו חשוב לטפל במהירות בחסימה של דרכי השתן על ידי אבן באמצעות הכנסת תומכן שופכני (סטנט) המאפשר לכליה להתנקז ו/או הליך להסרת האבן. יש לצמצם ככל האפשר את הפגיעה בכליות בהליך להסרת האבן, למשל באמצעות אורטרוסקופיה (ניתוח זעיר פולשני), או בהליך שבו מגיעים אל אבני הכליה דרך העור בגב (percutaneous nephrolithotomy). הליכים אלו יכולים להיות עדיפים בחולי PH3 על פני טיפולים חוזרים באבני כליה באמצעות גלי הדף חוץ גופיים (extracorporeal shockwave lithotripsy). לאחר הסרת האבן יש לשמור על צריכה נאותה של מים ונפח שתן מספק. חשוב לטפל אצל החולים בזיהומים בדרכי השתן במהירות ובאופן מקיף שכן חיידקים יכולים לגרום לפיאלונפריטיס (דלקת חיידקית של הכליה) או לזיהום של האבנים עצמן שמקשה על הטיפול בהן. על מנת למנוע פגיעה חריפה בכליות יש לשמור על נפח הדם כל הזמן וזה יכול לדרוש עירוי נוזלים בעת דלקת קשה במערכת העיכול הגורמת לאובדן מים או במצבים בהם נמנע מאדם לשתות. על החולים לשמור על דיאטה שמכילה את הכמות היומית המומלצת של סידן ולהימנע ממזונות עם רמה גבוהה של אוקסלט. מזונות עשירים באוקסלט כוללים למשל תרד, סלק, אגוזים שונים, קקאו ושוקולד. החשיבות בהקפדה על צריכת סידן במזון היא שהוא קושר אוקסלט במערכת העיכול ומונע ספיגת יתר של אוקסלט לתוך הגוף. כאמור ישנם מעט מקרים מתועדים של מחלת כליות כרונית מתקדמת בחולי PH3. בכל מקרה, אם קצב הסינון הכלייתי יורד מתחת ל-40 מ"ל לדקה ל-1.73 מ"ר שטח גוף, זה צפוי לגרום לעליה ברמות אוקסלט בפלסמה וסיכון ל-oxalosis (לא תועד ב-PH3 עד היום). אם אוקסלט בפלסמה עובר את 50-35 מיקרו-מול לליטר יש צורך בדיאליזה ובהשתלת כליה על מנת למנוע סיבוכים של שקיעת סידן-אוקסלט באיברי גוף שונים. שני טיפולים אפשריים נמצאים בשלבים שונים של ניסויים קליניים. nedosiran היא תרופה מסוג RNAi שאושרה לשימוש בארה"ב בקבוצה מסוימת של חולי PH1 ונבדקת עבור חולי PH3. זהו מנגנון טבעי להשתקת הביטוי של גנים, לאחר שכבר עברו שעתוק לרנ"א שליח (mRNA). במנגנון זה, רצפי רנ"א קצרים מתחברי לרנ"א שליח של גן המטרה וגורמים להרס ממוקד שלו, בטרם התא ייצר החלבון שאליו מקודד הגן. מדענים רותמים כיום תופעה טבעית זו לתכנון טיפולים להשתקת גנים המעורבים במחלות. במקרה של PH1 התרופות משמשות להורדת הביטוי של אנזימי כבד השפיעים על ייצור היתר של oxalate. התרופה nedosiran מורידה את ההפיכה של גליאוקסילט לאוקסלט על ידי הורדת הביטוי של האנזים LDHA בכבד. הטיפול השני הוא התרופה סטיריפנטול (ידועה בשם המסחרי דיאקומיט) שהיא תרופה אנטי-אפילפטית שגורמת גם להורדת רמות אוקסלט בשתן בכך שהיא מעכבת את השלב האחרון של יצירת אוקסלט בכבד על ידי האנזים LDH5, ולכן בודקים האם היא תהיה יעליה בחולי שלושת הסוגים של היפראוקסלוריה ראשונית.

היפראוקסלוריה ראשונית מסוג 3 (PH3) עוברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית, כך שאדם יחלה אם הוא נושא שני עותקים של הוריאנט מחולל המחלה. לרוב כל אחד מההורים של חולה הוא נשא של עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה אותו הוריש לילד החולה ועותק שני תקין (מצב שנקרא נשא הטרוזיגוט). נשאים של עותק יחיד של וריאנט מחולל מחלה ולא שניים (נקראים נשאים הטרוזיגוטים) מראים לעתים רמות גבוהות בשתן של חומרי מוצא מהם נוצר אוקסלט, אך לא נראה שיש להם היפראוקסלוריה (רמות אוקסלט גבוהות בשתן) או שכיחות גבוהה יותר של אבנים בכליות מהאוכלוסייה הכללית. לכל אחד מצאצאיהם של זוג הורים נשאים יהיו 25% סיכון לרשת וריאנט מחולל מחלה מכל הורה ולחלות, 50% לרשת וריאנט מחולל מחלה מהורה אחד וריאנט תקין מההורה השני ולהיות נשא הטרוזיגוט ו-25% סיכוי לקבל שני עותקים תקינים. לכל אח או אחות של הורה נשא יש סיכוי של 50% להיות גם נשא. מומלץ לבצע בדיקה גנטית מולקולרית לשני ההורים על מנת לאשר את מצבם הגנטי ולהעריך את הסיכון להישנות המחלה באותה משפחה. אם וריאנט מחולל מחלה זוהה רק אצל אחד ההורים אבל לא אצל השני ובדיקת הורות איששה את ההורות הביולוגית, ישנן שתי אפשרויות עיקריות: אחד הווריאנטים מחוללי המחלה הוא חדש (דה נובו) והופיע לראשונה במשפחה אצל הילד החולה, או שלהורה שלא נמצא כנשא יש למעשה פסיפס גנטי (מוזאיקה). במצב של מוזאיקה קיימות בגופו של אדם שתי אוכלוסיות תאים או יותר הנבדלות במטען הגנטי שלהן. הפסיפס הגנטי אצל ההורה נוצר מכך שלאחר ההפריה ובעת ההתפתחות העוברית של אותו הורה התרחש שינוי גנטי, שגרם להופעת הווריאנט מחולל המחלה רק בחלק מתאי גופו של ההורה. במצב בו המוזאיקה היא בתאי הנבט של ההורה - התאים מהם מתפתחים תאי הזרע בזכר והביציות בנקבה - עלול להיוולד לו ילד חולה שנוצר מהפריה של תא מין שנושא את הוריאנט מחולל המחלה. יש לשים לב שבדיקת דנ"א של תאי הדם הלבנים בהורה לא בהכרח תזהה מקרים של מוזאיקה שכן התאים הנדגמים לא בהכרח יהיו חלק מאוכלוסיית התאים הפגועים ולכן נדמה שרק הורה אחד נשא והשני לא. במקרים שאחד ההורים לא מזוהה כנשא ולחולה יש שני עותקים של וריאנט מחולל מחלה מאותו הסוג (ולא מסוגים שונים) יש לשקול אפשרויות נוספות: טעות בבדיקה שבעקבותיה שני הווריאנטים נדמים כזהים למרות שאינם; או מצב של איזודיזומיה חד-הורית. בכל תא בגופנו 23 זוגות כרומזומים. במצב הרגיל, כל ילד יורש כרומזום אחד מכל זוג מהאב וכרומוזום שני מהאם. במקרים של דיזומיה חד הורית, ילד מקבל זוג כרומזומים מאותו הורה. איזו-דיזומיה חד הורית, היא מקרה של דיזומיה חד הורית שבו לא רק שהילד יורש זוג כרומוזומים מאותו הורה אלא שהוא יורש שני העתקים של אותו כרומזום הורי (ולא זוג כרומזומים הנבדלים ביניהם). במקרה זה, אם הילד יורש שני עותקים של הכרומוזום ההורי המכיל את הוריאנט מחולל המחלה הוא יהיה חולה. במקרה של PH3 כדי שתהיה מחלה במנגנון של איזודיזומיה חד-הורית נדרשת תורשה של שני עותקי כרומוזום 10 המכיל ווריאנט מחולל המחלה מאחד ההורים. ברגע שמזהים את הוריאנטים מחוללי המחלה באחד מבני המשפחה, ניתן לבצע בדיקות נשאות לבני משפחה בסיכון. הזמן המיטבי עבור אדם לבדוק את הסיכון הגנטי שלו ללידת צאצא עם היפראוקסלוריה ראשונית הוא לפני ההריון. בייעוץ הגנטי דנים באפשרויות הקיימות ביניהן ביצוע בדיקות טרום לידה וכן אבחון גנטי טרום השרשה. אבחון גנטי טרום השרשה (PGD) הוא שיטה המאפשרת אבחון גנטי של טרום-עובר בתהליך של הפריה חוץ גופית, על מנת לאפשר לידות של תינוקות בריאים במשפחות שקיים בהן סיכון גבוה להורשת מחלה גנטית קשה לתינוק. ראוי להעניק ייעוץ בנושא תכנון המשפחה למבוגרים צעירים חולים או בסיכון.