פרטי המחלה FOXG1-Related Disorder

חשד לתסמונת FOXG1 מבוסס על הממצאים הקליניים ותוצאות בדיקת הדימות המתוארים בפרק הסימפטומים. האבחנה הסופית מבוססת על שילוב של סימנים אלו ובדיקה גנטית מולקולרית המזהה אצל החולה עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה בגן FOXG1 (החולה הוא הטרוזיגוט לוריאנט). בדיקה גנטית מולקולרית של ילד עם עיכוב התפתחותי או נבדק בוגר יותר עם מוגבלות שכלית יכול להתחיל בריצוף אקסום (WES), שהוא סוג של אפיון גנומי מקיף שבו מרצפים את כל חלקי הקוד הגנטי המקודדים לחלבונים, או להתחיל בפאנל רב-גני שהוא בדיקה הממוקדת במספר גנים הידועים כקשורים למוגבלות שכלית ועיכוב התפתחותי. בשל החפיפה בין התסמינים של FOXG1 ומחלות אחרות באבחנה המבדלת לא מומלץ להשתמש בבדיקה של גן יחיד עבור האבחנה והיא לרוב לא יעילה. אפיון גנומי מקיף לא דורש מהקלינאי לזהות את הגן החשוד לפני הבדיקה. הבדיקה הנפוצה ביותר מסוג זה היא ריצוף אקסום והיא מפיקה תוצאות דומות לפאנל רב-גני. היתרון בבדיקה זו הוא שהיא כוללת גנים חדשים שזוהו רק לאחרונה כקשורים למוגבלות שכלית ואולי הם עדיין לא נכללים בפאנל-רב גני. עד היום, נמצא אצל מרבית חולי FOXG1 וריאנט מחולל מחלה שבו הפגם הגנטי הוא בחלקים של הגן המקודדים לחלבון ולכן הוא ניתן לזיהוי על ידי ריצוף אקסום. ניתן לחלופין גם לרצף את הגנום כולו (WGS). פאנל רב-גני הוא פאנל בדיקה הכולל מספר גנים המצויים באבחנה המבדלת בהתאם לתמונה הקלינית של המחלה. יש לבדיקה זו שני יתרונות בולטים. ראשית, יש סבירות גבוהה שהיא אכן תזהה את הגורם הגנטי למחלה מבין המחלות המתאימות לסימנים. שנית, בניגוד לאפיון גנומי מקיף שמאתר אלפי שינויים הקיימים בדנ"א של כל אדם, בפאנל של מספר גנים נבחרים יש פחות ממצאים שמשמעותם לא מובנת או לא מסבירה את המחלה. השיטות שבהן נעשה שימוש בפאנל רב-גני כוללות ריצוף, אנליזת מחיקות או הכפלות של הגנים הנבדקים ו/או בדיקות נוספות שאינן כוללות ריצוף. יותר מ-95% מהוריאנטים מחוללי המחלה בגן FOXG1 מזוהים בבדיקת ריצוף של הגן ואילו פחות מ-5% מזוהים באנליזת מחיקות והכפלות.

נכון להיום אין תרופה שמטפלת בגורמים למחלה ולכן הטיפול בתסמונת FOXG1 הוא טיפול תומך. מומלץ שהטיפול יתבצע על ידי צוות רב-מקצועי. הטיפול מתמקד בניהול ובשיפור התסמינים ובתמיכה בהתפתחות המטופל. על מנת להתמודד עם העיכוב ביכולות המוטוריקה הגסה מומלץ להיעזר בפיזיותרפיה. מטרתו של טיפול זה למקסם את התנועתיות והניידות ולהפחית את הסיכון לסיבוכים אורתופדיים שיתפתחו מאוחר יותר בחיים כמו התכווצויות, עקמת ופריקה של מפרק הירך. יש לשקול שימוש בציוד רפואי עמיד ובעזרים כמו כסאות גלגלים, הליכונים, כסאות רחצה, עזרים אורתופדיים חיצוניים (אורתוטיקה) וטיולון לילדים עם צרכים מיוחדים (טיולון אדפטיבי). על מנת להתמודד עם בעיות במתח השרירים כמו היפוטוניה (מתח שרירים נמוך) ודיסטוניה (התכווצויות שרירים לא רצוניות) יש לערב מומחים מתאימים שינהלו את הטיפול בתרופות כמו בקלופן (למניעת ספסטיות), טיזנידין (לטיפול בעוויתות שרירים), זריקות בוטוקס, תרופות אנטי-פרקינסוניות או הליכים אורתופדיים. הטיפול בספסטיות יכול להיות אורתופדי, פיזיותרפיה, רפואה פיזיקלית ושיקומית וריפוי בעיסוק. הטיפול כולל מתיחות שמטרתן להימנע מהתכווצויות ונפילות. מלבד שימוש בעזרים אורתופדיים כפי שתואר קודם יש לסייע לחולים ומשפחותיהם בקבלת תג חניה לנכה. בעוד התרופות בקלופן, טולפריזון וניטקרזפאם משמשות לטיפול מערכתי בספסטיות, זריקות של בוטוקס (רעלן הגורם לשיתוק או החלשת שרירים) הן בעלות השפעה מקומית. עבור בעיות תנועה כמו היפרקינזיה (תנועות שרירים מוגברות ולעתים בלתי נשלטת) ודיסקינזה (תנועות לא רצוניות ועוויתות) ניתן להשתמש בתרופות אנטי-דיסקינטיות כמו פימוזיד, ביפרידן, טטרבנזין, טריהקסיפנידיל (שמות מסחריים ארטאן ופרטאן), הידרוכלוריד, קלונידין וקנבינואידים (הרכיבים הפעילים בקנאביס). לטיפול בפגיעה ביכולות מוטוריקה עדינה מומלץ להיעזר בריפוי בעיסוק ולהתמקד ברכישת מיומנויות שחשובות לתפקודים אדפטיביים כמו אכילה, טיפוח עצמי, התלבשות וכתיבה. יש לבצע הערכה של פגיעה בתפקוד הפה בכל ביקור אצל רופא ובמקרה שיש השתנקויות או חנק בעת ההאכלה, ליקוי בעלייה במשקל, תחלואה נשימתית תכופה או סירוב לאכול ללא הסבר אחר, חשוב לבצע הערכה קלינית של ההאכלה ו/או בדיקת דימות של בליעה. בהנחה שבטוח לילד החולה לאכול דרך הפה מומלץ לסייע לו באמצעות טיפול האכלה (feeding therapy) המבוצע כחלק מריפוי בעיסוק או ריפוי בדיבור. טיפול זה מסייע לשפר קואורדינציה וסוגיות תחושתיות שקשורות להאכלה. ניתן להסמיך או לקרר מזון עבור האכלה בטוחה. כאשר הבעיה בהאכלה קשה משתמשים בזונדה או בצינור הזנה קיבתי (גסטרוסטום). חשוב להציב רף נמוך של סימנים שיעוררו אצל חולי FOXG1 חשד מספיק לביצוע הערכה של האכלה או בדיקת דימות של הבליעה. כמו כן, ניתן להעניק לחולים את הטיפול הסטנדרטי ברפלוקס קיבה-ושט. כחלק מהטיפול בבעיות התקשורת של החולים יש לשקול שימוש בתקשורת תומכת חליפית Augmentative and Alternative Communication (AAC) שמציעה עזרים למי שמתקשים בהבעת שפה. הערכת המצב והתאמת הטיפול מבוצעים על ידי קלינאי תקשורת שיש לו מומחיות בתחום זה. ההערכה תבחן יכולות שכליות ופגיעה חושית והמענה יכול לכלול שלל פתרונות - החל מפתרונות מסורתיים יותר כמו תקשורת באמצעות תמונות (picture exchange communication) ועד לפתרונות טכנולוגיים כמו מכשירים המפיקים דיבור. מכשירים אלו תומכים בהתפתחות שפה ודיבור מיטביים. טיפול בעיכוב התפתחותי ומוגבלות שכלית משתנה עם הגיל. על פי המלצות הטיפול בארה"ב מלידה ועד גיל שלוש שנים, התערבות מוקדמת היא חשובה. תוכנית שכזו יכולה לכלול ריפוי בעיסוק, פיזיותרפיה, קלינאות תקשורת וטיפול בקשיי האכלה אם ישנם. ניתן להיעזר גם בשירותי בריאות נפש לתינוקות, חינוך מיוחד ומומחים לליקוי חושי. בין הגילים שלוש וחמש מומלץ להיעזר בגנים למעוכבי התפתחות ותוכנית ההתערבות המוקדמת בדרך כלל מסייעת במעבר למסגרת זו. הזכאות לשירותי חינוך מיוחדים נקבעת בישראל על ידי ועדות זכאות ואפיון לפי רמת התפקוד של הילד. הטיפול באפילפסיה מבוצע כמקובל על ידי תרופות אנטי אפילפטיות (ASM) ובניהול של נוירולוג מנוסה. תרופות אנטי-אפילפטיות רבות יכולות להיות יעילות בחולי FOXG1 ואף אחת מסוימת לא הוכחה כאפקטיבית במיוחד במחלה זו. חשוב להדריך את ההורים או המטפלים בחולה בהתנהלות נכונה בעת התקף אפילפטי. הטיפול בבעיות ראייה במחלה מבוצע על ידי רופא עיניים, בין אם מדובר בפזילה או טעות תשבורת (קרני האור לא מתמקדות ופוגעות במדויק ברשתית). אין טיפול ספציפי עדיין לבעיה בעיבוד המוחי של המידע הראייתי (פגיעה קורטיקלית בראייה) ואולם תוכניות התערבות מוקדמת יכולות לסייע לפתח כמה שניתן את יכולות הראייה. לעתים גם עשויה להיות יצירת חסר של הדיסק הראייתי. יש לעקוב אחר עצירות בשל ליקויים בדרכי העיכול במחלה ובמקרה שישנה עצירות לטפל במרככי צואה, פרוקינטיקה (שמסייעות לתנועתיות דרכי העיכול), חומרים אוסמוטיים שמסייעים לריכוך הצואה ומשלשלים. חשוב לוודא שהחולה ומשפחתו מקבלים תמיכה, הכוללת מעורבות של עובדים סוציאליים שיחברו את המשפחה למשאבים, אפשרויות להפוגה ותמיכה הדרושים לטיפול בילד החולה. הטיפול במחלה כולל ניהול של תוכנית מורכבת הכוללת פגישות עם מומחים מתחומים שונים, ציוד, תרופות ואספקה שלהם. חשוב לוודא שלמשפחה יש סיוע בכך. יש להעריך כל העת את הצורך בטיפולי בית והצורך בטיפול פליאטיבי. כמו כן יש לבדוק את אפשרות השילוב של החולים בספורט אדפטיבי. חולי תסמונת FOXG1 עשויים להיות זכאים ולהפיק תועלת מטיפולים המשמשים לאנשים על הקשת האוטיסטית, כמו ניתוח התנהגות יישומי (ABA therapy) שעוזר לשפר כמה מבעיות ההתנהגות השכיחות, הבעיות החברתיות המאפיינות את התסמונת וכן עוסק בחוזקות וחולשות בתפקוד. ניתן להיעזר ברופא שמומחה להתפתחות הילד על מנת להדריך את ההורים באסטרטגיות להתמודדות עם קשיי התנהגות ומתן טיפול תרופתי בעת הצורך.

תסמונת FOXG1 עוברת בתורשה אוטוזומלית דומיננטית. לכל אדם ישנם שני עותקים של הגן FOXG1, משום שהוא מקבל עותק אחד בתורושה מכל אחד מהוריו. מספיק שישנו פגם גנטי באחד העותקים על מנת לגרום למחלה. על אף שהיא יכולה לעבור בתורשה, מרבית המקרים של FOXG1 הם דה-נובו, כלומר כתוצאה ממוטציה חדשה שמופיעה לראשונה במשפחה אצל החולה. לפיכך, ברוב המקרים שבהם בוצעה בדיקה גנטית מולקולרית להורים של חולה התברר כי הם אינם חולים ואינם נושאים את הווריאנט מחולל המחלה. בכל זאת, מומלץ להורים של חולה לבצע בדיקה גנטית מולקולרית, בין היתר על מנת להעריך את הסיכון להישנות התסמונת בהריונות הבאים. לעתים נדירות חולה יורש תסמונת FOXG1 מהורה שיש לו פסיפס גנטי (מוזאיקה) והוא בעצמו אינו סובל מביטויי מחלה. במצב של מוזאיקה, קיימות בגופו של אדם שתי אוכלוסיות תאים או יותר הנבדלות במטען הגנטי שלהן. הפסיפס הגנטי אצל ההורה נוצר מכך שלאחר ההפריה ובעת ההתפתחות העוברית של אותו הורה התרחש שינוי גנטי, שגרם להופעת הוריאנט מחולל המחלה רק בחלק מתאי גופו של ההורה. במצב בו המוזאיקה היא בתאי הנבט של ההורה - התאים מהם מתפתחים תאי הזרע בזכר והביציות בנקבה - עלול להיוולד לו ילד חולה שנוצר מהפריה של תא מין שנושא את הוריאנט מחולל המחלה. יש לשים לב שבדיקת דנ"א של תאי הדם הלבנים בהורה לא בהכרח תזהה מקרים של מוזאיקה שכן התאים הנדגמים לא בהכרח יהיו חלק מאוכלוסיית התאים הפגועים. בשל האפשרות של מוזאיקה בתאי הנבט אצל אחד ההורים, שאכן תועדה בתסמונת זו בעבר, גם כאשר לא מזוהה הוריאנט מחולל המחלה בתאי הדם הלבנים של ההורים הסיכון להישנות המחלה אצל אחיו של חולה גבוה מבאוכלוסייה הכללית. לא ידוע על חולי FOXG1 שהעמידו צאצאים ואולם רבים מהחולים שאובחנו עדיין לא הגיעו לגיל הפוריות. אם הם אכן יעמידו צאצאים, לזוג הורים שאחד מהם נושא וריאנט מחולל מחלה בגן יש סיכון של 50% להעביר את הוריאנט לצאצא בכל הריון, כך שהילד יהיה חולה. הסיכון לבני משפחה שאינם מדרגה ראשונה נחשב נמוך. הזמן האופטימלי לפנייה לייעוץ גנטי לקביעת הסיכון הגנטי ודיון בזמינות של בדיקות גנטיות טרום לידה או טרום השרשה, הוא לפני ההיריון. ראוי להציע ייעוץ גנטי, כולל דיון בסיכונים לצאצאים והאפשרויות הקיימות להעמדת צאצאים, למבוגרים צעירים שנמצאים בסיכון ללדת ילדים עם תסמונת FOXG1. בייעוץ הגנטי דנים באפשרויות הקיימות ביניהן ביצוע בדיקות טרום לידה וכן אבחון גנטי טרום השרשה. אבחון גנטי טרום השרשה (PGD) הוא שיטה המאפשרת אבחון גנטי של טרום-עובר בתהליך של הפריה חוץ גופית, על מנת לאפשר לידות של תינוקות בריאים במשפחות שקיים בהן סיכון גבוה להורשת מחלה גנטית קשה לתינוק.